โรคซึมเศร้ารักษาด้วยยาแผนปัจจุบันได้หรือไม่ ?
โรคซึมเศร้า
โดยทั่วไป โรคซึมเศร้ารักษาได้ด้วยจิตบำบัดและยาแก้ซึมเศร้า ดูเหมือนยาจะมีประสิทธิภาพ แต่ฤทธิ์อาจสำคัญเฉพาะในผู้ที่ซึมเศร้ารุนแรงมาก ๆ เท่านั้น ไม่ชัดเจนว่ายาส่งผลต่อความเสี่ยงการฆ่าตัวตายหรือไม่ ชนิดของจิตบำบัดที่ใช้มีการบำบัดทางความคิดและพฤติกรรม (cognitive behavioral therapy) และการบำบัดระหว่างบุคคล หากมาตรการอื่นไม่เป็นผล อาจทดลองให้การรักษาทางจิตเวชด้วยไฟฟ้า (ECT) อาจจำเป็นต้องให้ผู้ป่วยที่มีควมเสี่ยงทำร้ายตนเองเข้าโรงพยาบาลแม้บางทีอาจขัดต่อความประสงค์ของบุคคล
โรคซึมเศร้า
การบำบัดโดยการปรับเปลี่ยนความคิดและพฤติกรรม (CBT) ปัจจุบันมีหลักฐานงานวิจัยมากที่สุดในการบำบัดความซึมเศร้าในเด็กและวัยรุ่น และ CBT กับ interpersonal psychotherapy (IPT) เป็นการบำบัดทีใช้มากที่สุดสำหรับวัยรุ่น[174] NICE ชี้ว่า สำหรับเด็กอายุต่ำกว่า 18 ปี ยาควรจะให้บวกกับจิตบำบัด เช่น CBT, Interpersonal psychotherapy, หรือ family therapy เท่านั้น[175] มีหลักฐานว่า CBT ลดจำนวนวันขาดงานสำหรับคนที่มีโรคซึมเศร้า ถ้าใช้ร่วมกับการรักษาพยาบาลขั้นปฐมภูมิ[171] ยาแก้ซึมเศร้า
ส่วนในสหราชอาณาจักร ตัวเลขที่รายงานในปี 2553 แสดงว่า ระบบสาธารณสุข (National Health Service) เพิ่มการสั่งยาแก้ซึมเศร้าเป็นทวีคูณในช่วงทศวรรษเดียว
งานวิเคราะห์ที่พิมพ์ในปี 2557 แสดงว่า ในช่วง 14 ปีระหว่างปี 2541-2555 ใบสั่งยาเพิ่มจาก 15 ล้านชุดไปเป็น 40 ล้านชุด
และประมาณ 50% ของจำนวนยาที่เพิ่มขึ้นเกิดภายใน 4 ปีหลังจากวิกฤตการณ์การเงิน พ.ศ. 2550–2551 ซึ่งเป็นช่วงเวลาที่อัตราสั่งยาแก้ซึมเศร้าเพิ่มจาก 6.7% ไปเป็น 8.5%
แหล่งข้อมูลเหล่านี้เสนอว่า นอกจากภาวะเศรษฐกิจถดถอยแล้ว ปัจจัยอื่น ๆ ที่อาจมีอิทธิพลต่ออัตราการสั่งยารวมทั้งการวินิจฉัยที่ดีขึ้น การลดตราบาปทางสังคมเกี่ยวกับโรคจิต แนวโน้มการสั่งยาทั่วไป ลักษณะต่าง ๆ ของแพทย์เวชปฏิบัติทั่วไป เขตภูมิภาค และสถานะด้านที่อยู่อาศัย
ปัจจัยอีกอย่างก็คือ ยาเหล่านี้เดี๋ยวนี้ใช้รักษาแก้โรคอื่น ๆ รวมทั้ง โรควิตกกังวลทางสังคม (social anxiety) และความผิดปกติที่เกิดหลังความเครียดที่สะเทือนใจ (PTSD)
ประเทศสหรัฐอเมริกา - ยาแก้ซึมเศร้าที่สั่งมากที่สุดในตลาดปลีกสหรัฐปี 2553 คือ กลุ่มอาการหยุดยาแก้ซึมเศร้า
ในปลายคริสต์ทศวรรษ 1990 ผู้ตรวจสอบบางท่านคิดว่า เนื่องจากอาการเกิดหลังจากหยุดยา นี่หมายถึงว่ายาทำให้เกิดการติด และบางครั้งใช้คำว่า "อาการขาดยา (withdrawal syndrome)" เพื่อเรียก
เนื่องจากว่าสารเสพติดบางอย่างก่อให้เกิดการติดทางสรีรภาพ และดังนั้นอาการขาดยาจึงทำให้เป็นทุกข์
ต่อมาทฤษฎีเหล่านี้ตกไป เพราะว่าการติดก่อให้เกิดพฤติกรรมหายา และคนที่ทานยาแก้ซึมเศร้าไม่มีพฤติกรรมนี้
ดังนั้น คำว่า withdrawal syndrome จึงไม่ได้ใช้ต่อไปสำหรับยาแก้ซึมเศร้า เพื่อหลีกเลี่ยงความสับสนเกี่ยวกับปัญหาที่เกิดจาการติดยา โรคซึมเศร้า
ในประเทศไทย แนวทางการปฏิบัติทางคลินิกของราชวิทยาลัยจิตแพทย์แห่งประเทศไทยและสมาคมจิตแพทย์แห่งประเทศไทย แนะนำให้ใช้การรักษาด้วยยาแก้ซึมเศร้า หรือการแทรกแซงทางจิตโดยเฉพาะการบำบัดโดยการปรับเปลี่ยนความคิดและพฤติกรรม (CBT) หรือทั้งสองอย่าง แม้ว่า CBT จะยังไม่ค่อยได้ใช้เพราะยังมีบุคลากรน้อยที่ได้รับการฝึก ยาสามัญที่มีใช้ในประเทศก็คือฟลูอ๊อกซิติน และ sertaline[7] โรคซึมเศร้า (การวินิจฉัยแยกโรค)
แนวทางการจัดการโรคซึมเศร้าสำหรับแพทย์เวชปฏิบัติทั่วไปในสถานบริการระดับปฐมภูมิและทุติยภูมิ (CPG-MDD-GP) ปี 2553 ของกรมสุขภาพจิตแห่งประเทศไทยสรุปโรคที่อาจเป็นในหมวดนี้ว่า การขาดกรดโฟลิก, วิตามินบี12, วิตามินบี1 (ไทอามีน), วิตามินบี6,
nicotinamide (pellagra), 
โรคโลหิตจางชนิด perniciousแนวทางการจัดการโรคซึมเศร้าสำหรับแพทย์เวชปฏิบัติทั่วไปในสถานบริการระดับปฐมภูมิและทุติยภูมิ (CPG-MDD-GP) ปี 2553 ของกรมสุขภาพจิตแห่งประเทศไทยสรุปโรคที่อาจเป็นในหมวดนี้ว่า มะเร็งตับอ่อน (pancreatic carcinoma), มะเร็งปอด (Lung carcinoma) กลุ่มอาการหยุดยาแก้ซึมเศร้า
กลไกลของอาการหยุดยายังระบุไม่ได้อย่างชัดเจน
สมมติฐานหัวแถวก็คือ หลังจากที่หยุดยา จะมีความบกพร่องของสารสื่อประสาทอย่างหนึ่งหรือมากกว่านั้นชั่วคราวในสมอง ซึ่งเป็นสารที่จำเป็นในการควบคุมอารมณ์ เช่น เซโรโทนิน โดพามีน นอร์เอพิเนฟริน และกรดแกมมาอะมิโนบิวทีริก และเนื่องจากว่าระบบสื่อประสาทเป็นระบบที่พึ่งกันและกัน การทำงานบกพร่องในระบบหนึ่งก็จะมีผลต่อระบบอื่น ๆ ด้วย ยาแก้ซึมเศร้า
ส่วนแนวทางรักษาของสมาคมจิตเวชอเมริกัน (APA) แนะนำว่า การรักษาลำดับต้นควรจะปรับให้เหมาะสมกับปัจจัยต่าง ๆ รวมทั้งความรุนแรงของอาการ โรคที่มีร่วมกัน ประสบการณ์การรักษาในอดีต และความชอบใจของคนไข้
ทางเลือกการรักษารวมทั้งการใช้ยา จิตบำบัด การรักษาทางจิตเวชด้วยไฟฟ้า (ECT) การกระตุ้นด้วยสนามแม่เหล็กผ่านกะโหลก (TMS) หรือการรักษาด้วยแสง
และแนะนำให้ใช้ยาเป็นทางเลือกลำดับต้นสำหรับโรคขั้นเบา ปานกลาง และหนัก แต่ควรให้กับคนไข้หนักทุกคนยกเว้นถ้าจะรักษาด้วย ECT กลุ่มอาการหยุดยาแก้ซึมเศร้า
รายงานแรกเกี่ยวกับอาการหยุดยาเกิดกับยา imipramine ซึ่งเป็นยาแก้ซึมเศร้าแบบ tricyclic ชนิดแรก เริ่มตั้งแต่ปลายคริสต์ทศวรรษ 1950
และประเภทของยาแก้ซึมเศร้าใหม่ ๆ ที่พัฒนาขึ้นก็มีรายงานคล้าย ๆ กัน รวมทั้ง monoamine oxidase inhibitor, SSRIs, และ SNRIs
โดยปี 2544 มียาอย่างน้อย 21 ชนิดซึ่งรวมยาแก้ซึมเศร้าจากกลุ่มสำคัญทุกกลุ่ม ล้วนเป็นเหตุให้เกิดอาการ
แต่ว่าเป็นปัญหาที่มีการศึกษาน้อย และวรรณกรรมโดยมากเป็นรายงานผู้ป่วยหรืองานศึกษาทางคลินิกขนาดเล็ก ความชุกของอาการยากที่จะกำหนดและมักก่อความขัดแย้ง
พร้อมกับการระเบิดใช้และสนใจยาประเภท SSRIs ในปลายคริสต์ทศวรรษ 1980 และต้นทศวรรษ 1990 โดยเฉพาะในยาโปรแซ็ก (ฟลูอ๊อกซิติน) ทั้งความสนใจในปัญหาและตัวปัญหาเองก็เพิ่มขึ้นเรื่อย ๆ
อาการบางอย่างปรากฏจากกลุ่มอภิปรายทางอินเทอร์เน็ต ที่คนไข้กล่าวถึงประสบการณ์ของตนเกี่ยวกับโรคและยาที่ใช้ การเหมือนถูกไฟช็อตในสมอง (ที่เรียกว่า "brain zaps" หรือ "brain shivers") เป็นอาการหนึ่งที่ปรากฏทางเว็บไซต์ คราวซึมเศร้า
ยาที่ใช้รักษาโรคซึมเศร้ารวมทั้ง selective serotonin reuptake inhibitor (SSRI) เช่นฟลูอ๊อกซิติน, serotonin-norepinephrine reuptake inhibitor (SNRI), norepinephrine-dopamine reuptake inhibitor (NDRI), tricyclic antidepressant, monoamine oxidase inhibitor (MAOI) และ atypical antidepressants เช่น mirtazapine ซึ่งไม่สามารถรวมเข้าในประเภทอื่น
ยาแก้ซึมเศร้าได้ผลต่าง ๆ กันสำหรับบุคคลต่าง ๆ
บ่อยครั้งจำเป็นต้องลองยาหลายอย่างก่อนที่จะเจอขนานที่ดีที่สุดสำหรับคนไข้คนหนึ่ง ๆ
บางคนอาจจะต้องใช้หลายขนานรวมกัน ซึ่งอาจจะหมายถึงยาแก้ซึมเศร้าสองอย่าง บวกกับยารักษาโรคจิต (antipsychotic)
ถ้ามีญาติใกล้ชิดของคนไข้ที่ใช้ยาแบบหนึ่งดี ยาขนานนั้นก็น่าจะดีต่อคนไข้ด้วย
บางครั้ง คนอาจจะเลิกทานยาแก้ซึมเศร้าเพราะผลข้างเคียง แม้ว่า ผลข้างเคียงบ่อยครั้งจะรุนแรงน้อยลงต่อ ๆ มา
การเลิกทานยาแบบฉับพลัน หรือไม่ได้ทานยาหลายครั้ง อาจจะทำให้เกิดอาการขาดยา
งานศึกษาบางงานพบว่า ยาแก้ซึมเศร้าอาจเพิ่มความคิดหรือการกระทำเกี่ยวกับการฆ่าตัวตาย โดยเฉพาะในเด็ก วัยรุ่น และผู้ใหญ่วัยต้น ๆ แต่ว่า ยาแก้ซึมเศร้ามีโอกาสสูงกว่าที่จะลดระดับความเสี่ยงต่อการฆ่าตัวตายในระยะยาว ยาแก้ซึมเศร้า
ในประเทศสหรัฐอเมริกา ยาแก้ซึมเศร้าเป็นยาที่หมอสั่งมากที่สุดในปี 2556
มีคนไข้ระยะยาว (เกิน 24 เดือน) ประมาณ 16 ล้านคน โดยที่ 70% เป็นหญิง ยาแก้ซึมเศร้า
โดยคริสต์ทศวรรษ 1960 เชื่อกันว่า ยากลุ่ม tricyclic ทำงานโดยยับยั้งการนำนอร์เอพิเนฟรินไปใช้ใหม่ (reuptake)
แต่ว่า ต่อมา การนำนอร์เอพิเนฟรินไปใช้ใหม่ปรากฏว่าสัมพันธ์กับผลแบบกระตุ้น
ต่อมาในปี 2512 จึงมีแพทย์ 2 กลุ่ม (Carlsson and Lindqvist, Lapin and Oxenkrug) ที่เสนอว่า ยามีผลต่อระบบเซโรโทนิน ยาแก้ซึมเศร้า
ส่วนยาสมุนไพรจากพืชล้มลุก "Hypericum perforatum" (St John's wort) กลายเป็นยาที่ไม่ค่อยได้ใช้ในช่วงคริสต์ศตวรรษที่ 19 และ 20 ยกเว้นในประเทศเยอรมนีที่ในที่สุดก็มีสารสกัดที่ได้รับอนุมัติและวางขาย
มีงานทดลองประสิทธิผลขนาดเล็กในช่วงคริสต์ทศวรรษ 1970 และ 1980 แล้วในที่สุดก็ได้ความสนใจมากขึ้นหลังจากงานวิเคราะห์อภิมานปี 1996 งานหนึ่งที่ตรวจดูงานทดลองทางคลินิกแบบสุ่มที่ผ่าน ๆ มา
แต่ก็ยังเป็นยาที่วางขายโดยไม่ต้องอาศัยใบสั่งแพทย์ในประเทศต่าง ๆ โดยมาก
และก็ยังมีงานวิจัยที่ดำเนินต่อไปเพื่อตรวจสอบประสิทธิผลของส่วนประกอบที่ออกฤทธิ์ของสมุนไพรคือ hyperforin และเพื่อเข้าใจกลไกการทำงานของมัน การบําบัดทางความคิดและพฤติกรรม
การบําบัดทางความคิดและพฤติกรรม
ซึ่งดั้งเดิมออกแบบเพื่อรักษาโรคซึมเศร้า แต่ปัจจุบันใช้รักษาความผิดปกติทางจิตอย่างอื่น ๆ ด้วย
ซึ่งมีประสิทธิผลโดยแก้ปัญหาปัจจุบันและเปลี่ยนความคิดและพฤติกรรมที่ไร้ประโยชน์ ยาแก้ซึมเศร้า
NICE แนะนำให้ใช้ยาแก้ซึมเศร้าเป็นการรักษาทางเลือกหรือการรักษาเพิ่มในขั้นแรก ที่ใช้โปรแกรมช่วยตัวเองในการรักษาโรคหิวไม่หายแบบทานแล้วอาเจียน (bulimia nervosa)
ยากลุ่ม SSRIs โดยเฉพาะฟลูอ๊อกซิตินเป็นยาที่นิยมมากกว่ายาแก้ซึมเศร้าแบบอื่น ๆ เนื่องจากการยอมรับได้ การอดทนได้ และการลดระดับอาการที่ดีกว่าในการทดลองระยะสั้น 
แม้ว่าประสิทธิผลระยะยาวยังไม่ชัดเจน
Bupropion ไม่แนะนำให้ใช้รักษาความผิดปกติในการรับประทาน เนื่องจากเสี่ยงต่อการชัก คโลนะเซแพม
เหมือนกับที่ยาแก้ซึมเศร้าบางอย่างสามารถเป็นเหตุหรือทำความวิตกกังวลในคนไข้บางคนให้แย่ลงเพราะว่ามีฤทธิ์กระตุ้น benzodiazepine สามารถเป็นเหตุหรือทำความซึมเศร้าให้แย่ลงเพราะเป็นยาระงับระบบประสาทกลาง ซึ่งทำให้การคิด สมาธิ และการแก้ไขปัญหาแย่ลง (ซึ่งเป็นอาการของ benzodiazepine-induced neurocognitive disorder)[76] แต่ว่าที่ไม่เหมือนกันก็คือ ผลกระตุ้นของยาแก้ซึมเศร้าปกติจะดีขึ้นเมื่อการรักษาดำเนินต่อไป ผลให้เกิดความซึมเศร้าของยากลุ่มเบ็นโซไดอาเซพีน มีโอกาสดีขึ้นน้อยจนกว่าจะหยุดยา ในงานศึกษาระยะยาวที่ติดตามคนไข้ที่ติดยากลุ่มเบ็นโซไดอาเซพีน พบว่า คนไข้ 10 คน (20%) ได้ตั้งใจทานยาเกินเมื่อใช้ยาระยะยาวแม้ว่าจะมีคนไข้เพียง 2 คนที่มีอาการซึมเศร้ามาก่อน แต่หลังจากการค่อย ๆ หยุดยาในช่วงปีหนึ่ง ก็ไม่มีคนไข้อื่นที่ทานยาเกินอีก[95] คราวซึมเศร้า
สำหรับภาวะซึมเศร้ารุนแรง (คือมีอาการหลายอย่าง มีความไวปฏิกิริยาต่ออารมณ์บวกน้อย มีปัญหาทางชีวิตหลายอย่าง) การรักษาด้วยวิธีทั้งสองรวมกันมีผลดีกว่าจิตบำบัดอย่างเดียว
คนไข้ที่มีอาการรุนแรงอาจจะต้องเข้าโรงพยาบาลหรือได้การรักษาจากโรงพยาบาล
จิตบำบัด ซึ่งบางครั้งรู้จักเป็นคำภาษาอังกฤษอื่น ๆ ว่า talk therapy (การบำบัดโดยการคุยกัน) counseling (การให้คำปรึกษา) หรือ psychosocial therapy (การบำบัดทางจิต-สังคม) เป็นการให้คนไข้พูดถึงอาการและปัญหาสุขภาพจิตของตนกับผู้บำบัดที่ได้ฝึกมาแล้ว
มีจิตบำบัดหลายอย่างที่ได้ผลในการรักษา
รวมทั้งการบำบัดโดยการปรับเปลี่ยนความคิดและพฤติกรรม (cognitive behavioral therapy), interpersonal therapy, dialectical behavior therapy, acceptance and commitment therapy, และเทคนิครักษาที่อาศัยสติ โรคซึมเศร้า (การวินิจฉัยแยกโรค)
มีรายงานข่าวบทความหนึ่งในนิตยสารรายสัปดาห์ "Newsweek" ที่ผู้เขียนได้การรักษาโรคซึมเศร้าเป็นปี ๆ
และใน 10 ปีสุดท้าย อาการของเธอก็แย่ลง มีผลเป็นการพยายามฆ่าตัวตายและเข้าโรงพยาบาลเหตุจิตเวชหลายครั้ง
ในที่สุดเมื่อมีการสร้างภาพทางสมองด้วย MRI ก็พบว่ามีเนื้องอกในสมองก้อนหนึ่ง
แต่ประสาทแพทย์บอกเธอว่าไม่ใช่เนื้อร้าย
แต่หลังจากที่อาการแย่ลง และหลังจากพบประสาทแพทย์อีกคนหนึ่ง เธอก็ผ่าตัดเอาเนื้องอกออก
และหลังจากการผ่าตัดนั้น เธอก็ไม่มีอาการ "โรคซึมเศร้า" อีกต่อไป
ชาวอเมริกันระหว่าง 1-4 ล้านคนเชื่อว่ามี กลุ่มอาการล้าเรื้อรัง (Chronic Fatigue Syndrome ตัวย่อ CFS) แต่ว่ามีเพียงครึ่งหนึ่งเท่านั้นที่ปรึกษาแพทย์เพราะอาการ
นอกจากนั้นแล้ว บุคคลที่มีอาการ CFS บ่อยครั้งมีความผิดปกติทางการแพทย์หรือทางจิตเวชอื่น ๆ ที่ไม่ได้วินิจฉัย เช่น โรคเบาหวาน โรคต่อมไทรอยด์ หรือการเสพสารเสพติด (substance abuse)
ในอดีต CFS เคยพิจารณาว่าเป็นโรคที่ออกอาการทางกายเหตุจิตใจ (psychosomatic) แต่ปัจจุบันพิจารณาว่าเป็นโรคทางกายจริง ๆ ซึ่งถ้าได้วินิจฉัยและการรักษาที่ทันการสามารถช่วยบรรเทาหรือแก้อาการทั้งหมด
แต่บ่อยครั้งวินิจฉัยผิดว่าเป็นโรคซึมเศร้า
แต่ปรากฏความแตกต่างที่อัตราการเดินโลหิตในสมอง (cerebral blood flow) ยาแก้ซึมเศร้า
ฟลูอ๊อกซิตินที่ใช้ทานประมาณ 10% ขับออกจากร่างกายโดยไม่เปลี่ยนแปลง หรือโดยเป็น glucuronide (เป็นสารที่ยึดกับกรด glucuronic ผ่านพันธะ glycosidic)
และเพราะว่า ยาแก้ซึมเศร้าทำงานโดยยับยั้งการนำสารสื่อประสาทเซโรโทนิน โดพามีน และนอร์เอพิเนฟริน ไปใช้ใหม่
ยาเหล่านี้จึงสามารถกวนระดับสารสื่อประสาทตามธรรมชาติในสิ่งมีชีวิตอื่น ๆ ที่ได้รับยาโดยอ้อม โรคซึมเศร้า
มีงานทดลองที่กำลังตรวจสอบผลของโบทูลินั่ม ท็อกซินต่อความซึมเศร้า ไอเดียก็คือการใช้ท็อกซินทำให้บุคคลขมวดคิ้วน้อยลง เพื่อหยุดการป้อนกลับทางอารมณ์จากใบหน้า (ที่ใบหน้าที่ไม่ส่อความสุขทำให้เกิดความไม่เป็นสุข)[317] แต่งานปี 2558 พบว่า ผลบวกที่ได้บางส่วนมาจากผลยาหลอก (placebo effect)[318] ยาแก้ซึมเศร้า
แนวทางขององค์การสาธารณสุขของสหราชอาณาจักร (NICE) ปี 2552 ชี้ว่า ยาแก้ซึมเศร้าไม่ควรใช้รักษาเป็นปกติในขั้นเบื้องต้นสำหรับโรคขั้นเบา เพราะว่า อัตราส่วนความเสี่ยง-ประโยชน์ไม่ดี
และแนะให้พิจารณาใช้ยาในกรณีต่าง ๆ ดังต่อไปนี้ ยาแก้ซึมเศร้า
แต่ก็มีงานปี 2545 ในวารสาร "JAMA" ที่แสดงว่า แม้ว่าผลต่างของยาหลอกในการทดลองทางคลินิกของโรคซึมเศร้าจะเพิ่มขึ้นเรื่อย ๆ แต่ว่าผลต่างของยาที่ใช้ทดลองกลับค่อนข้างจะสม่ำเสมอ
ผู้เขียนเสนอว่า คำอธิบายที่เป็นไปได้ว่าทำไมผลต่างของยาหลอกจึงเพิ่มขึ้นในการทดลองก็คือ การรวมผู้ร่วมการทดลองจำนวนมากที่มีโรคแบบสั้น ๆ ขั้นอ่อน หรือการหายเองเพราะตราบาปทางสังคมเหตุใช้ยาแก้ซึมเศร้าได้ลดลง
ผลยาหลอกในการทดลองทางคลินิกของการรักษาทางเลือก (CAM) ต่ำกว่าที่พบในการทดลองยาแก้ซึมเศร้าแผนปัจจุบันอย่างสำคัญ ยาแก้ซึมเศร้า
ปัญหาอีกอย่างหนึ่งของการใช้ยาแก้ซึมเศร้าคือโอกาสที่จะมีอาการฟุ้งพล่าน (mania) ในคนไข้โรคอารมณ์สองขั้ว
ผู้อาจมีอาการคล้ายคนไข้โรคซึมเศร้าแบบขั้วเดียว (unipolar) มาก 
และดังนั้น อาจจะได้วินิจฉัยที่ผิดว่าเป็นโรคแบบขั้วเดียวแล้วให้ยาแก้ซึมเศร้า
งานศึกษาต่าง ๆ แสดงว่า อาการฟุ้งพล่านที่เกิดจายาแก้ซึมเศร้าสามารถเกิดขึ้นในคนไข้โรคอารมณ์สองขั้วได้ถึง 20-40%
สำหรับโรคนี้ ยาแก้ซึมเศร้า ซึ่งบ่อยที่สุดเป็นยากลุ่ม SSRI สามารถจุดชนวนหรือทำอาการฟุ้งพล่านหรืออาการเกือบฟุ้งพล่าน (hypomania) ให้แย่ลง โรคซึมเศร้า
แต่ว่าก็มีงานวิจัยที่จัดทำโดย NICE ที่สรุปว่า มีหลักฐานที่ชัดเจนว่า SSRI มีประสิทธิผลดีกว่ายาหลอกในการลดระดับความซึมเศร้าถึง 50% ในคนไข้ระดับปานกลางและรุนแรง และก็ยังมีหลักฐานคล้าย ๆ กันสำหรับคนไข้ระดับอ่อนด้วย[196] โดยคล้ายกัน มีงานปริทัศน์เป็นระบบแบบคอเครนที่ตรวจดูการทดลองทางคลินิกของยาสามัญแก้ซึมเศร้า amitriptyline ที่สรุปว่า มีหลักฐานที่ชัดเจนว่ามีประสิทธิผลดีกว่ายาหลอก[197] โรคซึมเศร้า
แนวทางการรักษาของสมาคมจิตแพทย์อเมริกันแนะนำว่า การรักษาลำดับแรกควรเลือกทำเฉพาะบุคคลขึ้นอยู่กับปัจจัยต่าง ๆ รวมทั้งความรุนแรงของอาการ โรคที่เป็นร่วมกัน ประวัติการรักษา และความชอบใจของคนไข้ ทางเลือกรวมทั้งการรักษาด้วยยา, จิตบำบัด, การรักษาทางจิตเวชด้วยไฟฟ้า (ECT), การกระตุ้นด้วยสนามแม่เหล็กผ่านกะโหลก (transcranial magnetic stimulation), และการรักษาด้วยแสง ยาแก้ซึมเศร้าแนะนำว่าเป็นทางเลือกในการรักษาลำดับแรกสำหรับคนไข้แบบอ่อน ปานกลาง และรุนแรง และควรจะให้แก่คนไข้ขั้นรุนแรงทุกคนยกเว้นถ้าจะรักษาด้วย ECT[164] โรคถ้ำมอง
การแอบดูยังบำบัดได้ด้วยยาระงับอาการทางจิตและยาแก้ซึมเศร้าแบบต่าง ๆ แต่ว่า กรณีศึกษาที่แสดงผลเช่นนี้ มีตัวอย่างเป็นคนไข้ที่มีปัญหาทางจิตอย่างอื่นหลายอย่าง และดังนั้น การรักษาด้วยการใช้ยาอย่างเข้มอาจจะไม่จำเป็นสำหรับคนแอบดูโดยมาก[21] การบําบัดทางความคิดและพฤติกรรม
ในผู้ใหญ่ มีหลักฐานว่า CBT มีประสิทธิผลและสามารถมีบทบาทในแผนการรักษาโรควิตกกังวล,
โรคซึมเศร้า,
ความผิดปกติของการรับประทาน (eating disorder),
การเจ็บหลังส่วนล่างแบบเรื้อรัง,
ความผิดปกติทางบุคลิกภาพ,
โรคจิต (psychosis),
โรคจิตเภท,
ความผิดปกติจากการใช้สารเสพติด (substance use disorder),
เพื่อช่วยในการปรับตัว แก้ความซึมเศร้า และแก้ความวิตกกังวลเกี่ยวกับโรคไฟโบรไมอัลเจีย,
และเพื่อช่วยการปรับตัวเป็นต้นเกี่ยวกับความบาดเจ็บที่ไขสันหลัง
มีหลักฐานที่แสดงว่า CBT มีประสิทธิผลในการบำบัดโรคจิตเภท ดังนั้น นโยบาย/แนวทางการรักษาโดยมากในปัจจุบันจึงกำหนดเป็นวิธีการรักษา ยาแก้ซึมเศร้า
คนไข้มาจากทั้งผู้ที่ไปหาหมอทั่วไปและหมอจิตเวช
ไม่มีการโฆษณาหาคนไข้เพื่อที่จะให้ผลที่ได้สามารถขยายใช้ได้โดยทั่วไป
ผู้ร่วมการทดลองต้องได้คะแนนอย่างน้อย 14 คะแนนจากแบบวัดความซึมเศร้า Hamilton Depression Scale แบบ 17 คำถาม (HAM-D17) เพื่อจะเข้าร่วม
โดยทั่วไปแล้ว คะแนนระหว่าง 7-17 หมายถึงโรคขั้นอ่อน 18-24 เป็นโรคขั้นกลาง และ ≥ 24 เป็นโรคขั้นรุนแรง
และคะแนนเฉลี่ยของผู้ร่วมการทดลองอยู่ที่ 22 ยาแก้ซึมเศร้า
ประโยชน์การรักษาแบบค่อย ๆ ลดจะเกิดขึ้นในคนกลุ่มน้อยในช่วงรักษา
มีงานศึกษาที่เสนอกลยุทธ์ใช้ยารักษาในระยะรุนแรง (acute) ตามด้วยจิตบำบัดในช่วงที่ดีขึ้น (residual) บูโพรพิออน
บูโพรพิออนเป็นหนึ่งในยาต้านซึมเศร้าไม่กี่ชนิดที่ไม่ก่อให้เกิดภาวะหย่อนสมรรถภาพทางเพศ[35] การศึกษาทางคลินิกหลายการศึกษาที่ผ่านมาพบว่า นอกจากบูโพรพิออนจะก่อให้เกิดภาวะหย่อนสมรรถภาพทางเพศได้น้อยกว่ายาต้านซึมเศร้าชนิดอื่นแมีผลช่วยป้องกันการเกิดความผิดปกติดังกล่าวได้อีกด้วย[36] จากการสำรวจของจิตแพทย์พบว่า บูโพรพิออนจัดเป็นยาทางเลือกแรกสำหรับการรักษาภาวะหย่อนสมรรถภาพทางเพศที่เกิดจากการเหนี่ยวนำของยากลุ่มที่ทำหน้าที่ยับยั้งการเก็บกลับเซโรโทนิน ถึงแม้ว่าการใช้บูโพรพิออนในข้อบ่งใช้ดังกล่าวจะยังไม่ได้รับการรับรองจากองค์การอาหารและยาก็ตาม นอกจากนี้ยังมีการศึกษาบางการศึกษาที่พบว่า บูโพรพิออนสามารถเพิ่มสมรรถภาพทางเพศในหญิงที่มีความต้องการทางเพศลดลง (Hypoactive sexual desire disorder: HSDD) ที่ไม่มีโรคซึมเศร้าได้ด้วย[37] ยาแก้ซึมเศร้า
ยาแก้ซึมเศร้าได้กลายเป็นยาที่หมอต้องสั่งในช่วงคริสต์ทศวรรษ 1950
มีการประเมินว่า มีคนไม่เกิน 50-100 คนในล้านคนที่มีโรคซึมเศร้าที่ยาใหม่นี้สามารถรักษา ดังนั้นบริษัทจึงไม่ค่อยอยากจะวางตลาดขายยาสำหรับกลุ่มคนจำนวนน้อยนี้
ยอดขายตลอดช่วงคริสต์ทศวรรษ 1960 ไม่ดีเทียบกับยาสงบประสาท (tranquilizer)
ซึ่งวางตลาดเพื่อให้ใช้ต่างกัน
Imipramine จึงดำรงใช้อย่างสามัญและมียารุ่นต่อ ๆ มาที่พัฒนาขึ้นมาสืบต่อ
ต่อมาการใช้ยากลุ่ม monoamine oxidase inhibitors (MAOI) จึงเพิ่มขึ้นหลังจากที่พัฒนายาแบบ reversible ซึ่งยับยั้งเอนไซม์แบบ MAO-A เท่านั้น และทำให้ยาปลอดภัยขึ้น ยาแก้ซึมเศร้า
มีผลขัดแย้งกันจากงานที่วิเคราะห์ประสิทธิผลของยาแก้ซึมเศร้าเปรียบเทียบกับยาหลอกในบุคคลที่มีโรคขั้นอ่อนถึงปานกลาง
แต่มีหลักฐานที่ชัดเจนกว่าสำหรับโรคขั้นหนัก หรือว่า dysthymia ที่เรื้อรัง ยาแก้ซึมเศร้า
งานทดลองทางคลินิกโดยมากแสดงผลลบในการใช้ SSRIs เพื่อรักษาโรคเบื่ออาหารเหตุจิตใจ (anorexia nervosa)
NICE
แนะนำไม่ให้ใช้ SSRIs สำหรับโรคนี้
ส่วนแนวทางจากสมาคมจิตเวชอเมริกัน (APA) ให้ข้อสังเกตว่า SSRIs ไม่มีผลเพิ่มน้ำหนัก แต่อาจใช้รักษาโรคซึมเศร้า โรควิตกกังวล และโรคย้ำคิดย้ำทำที่เป็นไปด้วยกัน ยาแก้ซึมเศร้า
Serotonin antagonist and reuptake inhibitors (SARIs) แม้จะใช้เป็นยาแก้ซึมเศร้าโดยหลัก แต่ก็ใช้เป็นยาคลายกังวล (anxiolytic) และยานอนหลับ (hypnotic) ด้วย
โดยมีฤทธิ์ต้านตัวรับเซโรโทนิน เช่น ตัวรับ 5-HT และมีฤทธิ์ยับยั้งการนำเซโรโทนิน นอร์เอพิเนฟริน และ/หรือโดพามีน ไปใช้ใหม่
นอกจากนั้นแล้ว ยาโดยมากยังมีฤทธิ์ต้านตัวรับแบบ alpha-1 adrenergic
ยา SARIs ที่วางตลาดโดยมากขณะนี้เป็นยากลุ่ม phenylpiperazine โรคซึมเศร้า
ความเข้าใจเรื่องธรรมชาติของความซึมเศร้าได้ข้อมูลจากจิตวิทยาเชิงจิตวิเคราะห์ (psychoanalytic) และเชิงมนุษยนิยม (humanistic) จากมุมมองเชิงจิตวิเคราะห์แบบดั้งเดิมของจิตแพทย์ชาวออสเตรียซิกมุนด์ ฟรอยด์ ความซึมเศร้าหรือที่เขาเรียกว่า melancholia อาจจะสัมพันธ์กับความสูญเสียอะไรเกี่ยวกับคนอื่น (interpersonal loss)[84][85] และกับประสบการณ์เบื้องต้นของชีวิต[86] ส่วน Existential therapy ได้เชื่อมความซึมเศร้ากับความปราศจากความหมายในชีวิตในปัจจุบัน[87] และทัศนวิสัยในอนาคต[88][89] โรคซึมเศร้า
จิตวิเคราะห์เป็นสำนักจิตวิทยาที่ตั้งขึ้นโดยจิตแพทย์ซิกมุนด์ ฟรอยด์ ซึ่งเน้นการแก้ความขัดแย้งใต้จิตสำนึก[188] มีการใช้เทคนิคจิตวิเคราะห์เพื่อบำบัดคนไข้ที่มีโรคซึมเศร้า[189] วิธีแบบผสมผสาน (eclectic) แบบหนึ่งที่เรียกว่า psychodynamic psychotherapy มีมูลฐานบางส่วนจากจิตวิเคราะห์โดยเน้นเรื่องความสัมพันธ์ในสังคมและระหว่างบุคคลมากขึ้น[190] ในงานวิเคราะห์อภิมานเกี่ยวกับการทดลองที่มีกลุ่มควบคุม 3 งานที่ใช้ Short Psychodynamic Supportive Psychotherapy วิธีนี้พบว่ามีผลเท่ากับใช้ยาในโรคซึมเศร้าระดับอ่อนจนถึงปานกลาง[191] โรคซึมเศร้า
การบำบัดโดยให้แก้ปัญหา (Problem solving therapy) เป็นจิตบำบัดวิธีเดียวโดยปี 2558 ที่แสดงหลักฐานว่ามีผล และเทียบได้ว่าเป็น CBT ในรูปแบบที่ง่ายกว่า[319] แต่ว่า คนชรามักไม่ได้การรักษาทางจิต และหลักฐานว่าวิธีการอื่น ๆ ได้ผลก็ไม่สมบูรณ์[319] มีการใช้การรักษาทางจิตเวชด้วยไฟฟ้า (ECT) รักษาคนชรา แต่งานศึกษาเสนอว่า มีผลแต่น้อยกว่าผู้ใหญ่กลุ่มอื่น[319] สุขศาสตร์การหลับ
สำหรับผู้มีโรคซึมเศร้าผู้มักจะซึมและไม่มีแรง คนไข้อาจมีพฤติกรรมการนอนที่ไม่ถูกสุขอนามัย เช่น งีบหลับช่วงกลางวัน ดื่มแอลกอฮอล์ใกล้เวลานอน และดื่มกาแฟเป็นจำนวนมากเวลากลางวัน[24] นอกจากความเข้าใจเรื่องสุขอนามัยการนอนแล้ว การรักษาด้วยแสงสว่าง (light therapy) อาจมีประโยชน์ต่อคนไข้ซึมเศร้า เพราะว่า การรักษาด้วยแสงสว่างในเวลาเช้าไม่เพียงแต่ช่วยสร้างให้มีวงจรตื่น-หลับที่ดีกว่า แต่ยังมีหลักฐานว่ามีประสิทธิผลในการบำบัดความซึมเศร้าโดยตรง โดยเฉพาะเมื่อเป็นความผิดปกติทางอารมณ์ตามฤดูกาล (seasonal affective disorder)[25] บูโพรพิออน
เป็นที่ทราบกันดีว่า ยาที่ใช้ในการรักษาโรคซึมเศร้าทั่วไปนั้นมักก่อให้อาการไม่พึงประสงค์ที่พบเห็นได้บ่อย คือ อาการง่วงซึม (somnolence) การศึกษาทางคลินิกถึงความชุกของการเกิดอาการดังกล่าวในผู้ป่วยที่ได้รับการรักษาด้วยบูโพรพิออนพบว่า ความชุกดังกล่าวไม่ได้แตกต่างไปจากยาหลอกจนมีนัยยะแต่อย่างใด และเมื่อเปรียบเทียบกับยาต้านซึมเศร้ากลุ่มไตรไซคลิกและทราโซโดนพบว่า บูโพรไพออนทำให้เกิดการง่วงซึมได้น้อยกว่ายาดังกล่าวอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ ทั้งนี้ ส่วนหนึ่งอาจเป็นผลมาจากบูโพรพิออนส่งผลต่อตัวรับฮีสตามีนและตัวรับเซโรโทนินได้น้อยกว่า[56][57][58][59] ยิ่งไปกว่านั้น เมื่อเปรียบเทียบกับยากลุ่มที่ทำหน้าที่ยับยั้งการเก็บกลับเซโรโทนิน (SSRIs) ก็ให้ผลไปในทางเดียวกันกับที่ทำการศึกษาเทียบกับยากลุ่มไตรไซคลิก ดังแผนภาพแสดงด้านบน[60][61][62][63][64] ยาแก้ซึมเศร้า
SSRIs เป็นยาแก้ซึมเศร้าที่แพทย์สั่งมากที่สุดในหลาย ๆ ปรเทศ
แต่ว่า ประสิทธิผลของยาแก้ซึมเศร้าต่อโรคขั้นอ่อนถึงปานกลางยังไม่ชัดเจน คโลนะเซแพม
เหมือนกับอาการยาเป็นพิษหรือเมื่อใช้เป็นระยะเวลานาน การขาดยา benzodiazepine ก็สามารถเป็นเหตุต่อโรคซึมเศร้าได้ด้วย[96][97][98] แม้ว่า ความซึมเศร้าเนื่องจากยา (benzodiazepine-induced depressive disorder) จะแย่ลงทันทีที่เลิกใช้ยา หลักฐานแสดงว่า อารมณ์จะดีขึ้นหลังจากช่วงขาดยา และดีกว่าในช่วงใช้ยาอย่างสำคัญ[78] โรคซึมเศร้าที่เกิดจากการขาดยาปกติจะหายภายใน 2-3 เดือนแต่ในบางกรณีอาจจะคงยืนนานถึง 6-12 เดือน[99][100] Selective serotonin re-uptake inhibitors
องค์การกระทรวงสาธารณสุขของสหราชอาณาจักร (NICE) แนะนำยาแก้ซึมเศร้าเป็นการรักษาลำดับต้นของโรคซึมเศร้าขั้นรุนแรง และเป็นลำดับต่อไปหลังรักษาด้วยวิธีอื่น ๆ เช่นการบำบัดความคิด (cognitive therapy) ถ้าโรคคงยืนสำหรับโรคขั้นอ่อนถึงปานกลาง
และแนะนำไม่ให้ใช้เป็นปกติในบุคคลที่มีปัญหาสุขภาพเรื้อรังหรือมีโรคซึมเศร้าแบบอ่อน
มีข้อขัดแย้งกันในเรื่องประสิทธิผลของยาในการรักษาโรคที่ขึ้นอยู่กับความรุนแรงและระยะเวลาที่เป็นโรค โรคซึมเศร้า
ทางเลือกในการรักษามีน้อยกว่าในประเทศกำลังพัฒนา ที่การเข้าถึงผู้รักษาพยาบาลทางจิต การเข้าถึงยา และการเข้าถึงจิตบำบัด บ่อยครั้งเป็นเรื่องยาก การพัฒนาการบริการสุขภาพจิตเป็นเรื่องที่แทบไม่มีเลยในหลายประเทศ มีการมองว่า ความซึมเศร้าเป็นโรคของโลกพัฒนาแล้วแม้ว่าจะมีหลักฐานที่ยืนยันตรงกันข้าม และมองอีกด้วยว่า ไม่เป็นอันตรายต่อชีวิตโดยตัวมันเอง[165] งานทบทวนวรรณกรรมแบบคอเครนปี 2557 ไม่พบว่ามีหลักฐานเพียงพอที่จะกำหนดประสิทธิผลของการรักษาทางจิตเทียบกับการรักษาด้วยยาในเด็ก[166] โรคซึมเศร้า
งานวิจัยเริ่มตั้งแต่กลางคริสต์ทศวรรษ 1990 แสดงว่า CBT สามารถมีผลเท่าหรือดีกว่ายาแก้ซึมเศร้าในคนไข้ปานกลางหรือรุนแรง[176][177] CBT อาจได้ผลในวัยรุ่นที่มีโรคซึมเศร้า[178] แม้ว่า ผลต่อคราวแสดงออกขั้นรุนแรงจะยังไม่ชัดเจน[179] มีตัวแปรหลายตัวที่พยากรณ์ประสิทธิผลของ CBT ในเด็กวัยรุ่น รวมทั้ง ความคิดมีเหตุผลในระดับที่สูงกว่า ความสิ้นหวังที่น้อยกว่า ความคิดเชิงลบที่น้อยกว่า และความบิดเบือนทางความคิดที่น้อยกว่า[180] CBT ได้ผลดีเป็นพิเศษในการป้องกันการกำเริบ[181][182] ยาแก้ซึมเศร้า
ในปี พ.ศ. 2494 นายแพทย์ชาวอเมริกัน 2 คน (Irving Selikoff และ Edward Robitzek) เมื่อทำงานอยู่ที่โรงพยาบาลวัณโรคในเกาะสแตเทนได้เริ่มงานทดลองทางคลินิกกับยาต้านวัณโรคที่พัฒนาโดยบริษัท Hoffman-LaRoche คือ isoniazid และ iproniazid 
คนไข้ที่มีการพยากรณ์โรคที่ไม่ดีเท่านั้นที่ได้การรักษาในเบื้องต้น
แต่ว่า อาการของโรคดีขึ้นอย่างสำคัญ
แพทย์ทั้งสองให้ข้อสังเกตว่า "มีการกระตุ้นทั่วไปแบบละเอียดแยบยล ... คนไข้กลับมีความกระฉับกระเฉง และนี่บางครั้งกลายเป็นเรื่องสร้างปัญหาทางระเบียบวินัย"
และความหวังว่าวัณโรคจะรักษาได้ก็เป็นเรื่องที่สื่อมวลชนพูดถึงอย่างตื่นเต้น โรคซึมเศร้า
ผู้รักษาพยาบาลสามารถให้การรักษาแบบจิตบำบัดโดยเป็นบุคคล เป็นกลุ่ม หรือเป็นครอบครัว งานทบทวนวรรณกรรมปี 2558 พบว่า การบำบัดโดยการปรับเปลี่ยนความคิดและพฤติกรรม (CBT) ดูจะมีผลใกล้เคียงกับการให้ยา[167] ส่วนงานปริทัศน์เป็นระบบปี 2555 พบว่า จิตบำบัดดีกว่าไม่ทำอะไรเลย แต่ไม่ดีกว่าการรักษาแบบอื่น ๆ[168] สำหรับความซึมเศร้าที่ซับซ้อนหรือเรื้อรัง สามารถรักษาได้โดยการใช้ยาบวกกับจิตบำบัด[169][170] ส่วนงานทบทวนวรรณกรรมแบบคอเครนปี 2557 พบว่า การแทรกแซงที่กำหนดโดยงานอาชีพ บวกการแทรกแซงทางคลินิก ช่วยลดวันขาดงานสำหรับคนที่มีโรคซึมเศร้า[171] จิตบำบัดมีหลักฐานว่ามีผลดีในผู้สูงอายุ[172][173] จิตบำบัดที่ทำสำเร็จปรากฏว่าช่วยลดการเกิดขึ้นอีกของความซึมเศร้าแม้หลังจากหยุดบำบัดแล้ว หรือว่าทดแทนด้วยการบำบัดแบบย้ำ (booster session) โรคซึมเศร้า
มีหลักฐานบ้างว่า อาหารเสริมเป็นน้ำมันปลาที่มีอัตรากรดไขมันโอเมกา-3 EPA:DHA (คือ eicosapentaenoic acid ต่อ docosahexaenoic acid) ในระดับที่สูงกว่าอาจมีผลดีต่อโรคซึมเศร้า[222] แต่งานวิเคราะห์อภิมานอีกงานหนึ่งสรุปว่า ผลบวกที่พบอาจมาจากความเอนเอียงในการตีพิมพ์ (publication bias)[223] มีหลักฐานในขั้นเบื้องต้นว่า COX-2 inhibitors อาจมีผลดีต่อโรค[63] ส่วนยา Lithium ดูเหมือนจะมีผลลดความเสี่ยงการฆ่าตัวตายสำหรับบุคคลที่มีโรคอารมณ์สองขั้วและโรคซึมเศร้า จนถึงเกือบระดับเดียวกับกลุ่มประชากรทั่วไป[224] แต่ว่า พิสัยขนาดช่วงที่ยามีประสิทธิผลและปลอดภัยแคบมาก ดังนั้น จะต้องดูแลระมัดระวังเป็นอย่างดี[225] ฮอร์โมนไทรอยด์ขนาดน้อยสามารถให้เพิ่มกับยาแก้ซึมเศร้าเพื่อบำบัดอาการซึมเศร้าที่คงยืนในบุคคลที่ได้ทดลองใช้ยามาหลายรูปแบบแล้ว[226] ความผิดปกติทางอารมณ์
ยากลุ่มนี้ใช้อย่างสามัญในการรักษาโรควิตกกังวล โรคตื่นตระหนก การนอนไม่หลับ และเป็นสารที่ใช้เป็นยาเสพติดอย่างหนึ่ง
บุคคลที่มีโรคเหล่านี้มักจะมีอารมณ์และความคิดเชิงลบ อารมณ์ซึมเศร้า ความคิดเกี่ยวกับการฆ่าตัวตาย และบ่อยครั้งจะมีโรคซึมเศร้าเป็นไปร่วม
ดังนั้น จึงน่าเป็นห่วงว่า ความซึมเศร้าและความคิดเกี่ยวกับการฆ่าตัวตายเป็นผลที่ไม่พึงประสงค์ของยากลุ่มนี้
แม้ผลต่อความวิตกกังวลและผลช่วยให้นอนหลับจะหายไปเนื่องจากความชินยา แต่ว่า ความซึมเศร้าและความหุนหันพลันแล่นพร้อมกับโอกาสเสี่ยงฆ่าตัวตายสูง กลับคงยืน
เป็นเรื่องโชคร้ายว่า อาการเหล่านี้ “มักตีความว่า เป็นความแย่ลงหรือวิวัฒนาการตามธรรมชาติของโรคที่มีมาก่อน และจึงมองข้ามเหตุการใช้ยานอนหลับเป็นประจำไป”
ยากลุ่มนี้ไม่ช่วยป้องกันการเกิดโรคซึมเศร้า สามารถทำโรคที่มีอยู่ให้แย่ลง สามารถเป็นเหตุแห่งความซึมเศร้าในบุคคลที่ไม่มีประวัติมีโรค และสามารถนำไปสู่การพยายามฆ่าตัวตาย
ปัจจัยเสี่ยงต่อการพยายามและการฆ่าตัวตายสำเร็จเมื่อใช้ยารวมทั้ง การสั่งยาขนาดสูง (แม้ในบุคคลที่ไม่ได้ใช้เป็นสารเสพติด) ยาเป็นพิษ และโรคซึมเศร้า ยาแก้ซึมเศร้า
งานทบทวนวรรณกรรมแบบคอเครนปี 2551 ของยาสมุนไพรจากพืชสปีชีส์ "Hypericum perforatum" (St John's wort) และงานวิเคราะห์อภิมานปี 2558 ที่ทำโดยผู้เขียนเดียวกันบางส่วน ทั้งสองสรุปว่ายามีประสิทธิผลที่ดีกว่ายาหลอกเพื่อรักษาโรคซึมเศร้า
และมีประสิทธิผลเท่ากับยาแก้ซึมเศร้ามาตรฐานทั่วไป
โดยมีผลข้างเคียงน้อยกว่ายาอื่น ๆ 
แต่ก็ยังสรุปด้วยว่า ยากที่จะแสดงคุณค่าของสมุนไพรเพื่อรักษาโรคเนื่องจากข้อจำกัดทางหลักฐาน รวมทั้งความแตกต่างทางประสิทธิผลในงานทดลองที่ทำในประเทศที่พูดภาษาเยอรมันซึ่งมากกว่าเทียบกับที่ทำในประเทศอื่น ๆ 
ส่วน Reversible monoamine oxidase A inhibitor (rMAO-A inhibitors) ก็มีหลักฐานแสดงว่ามีประสิทธิผลในการรักษาโดยคนไข้อดทนรับได้ดีกว่ายาแก้ซึมเศร้าอื่น ๆ
ถึงอย่างไรก็ดี มีหลักฐานแสดงประสิทธิผลของยากลุ่ม SSRIs, tricyclic และ tetracyclic เพื่อรักษาโรคซึมเศร้ามากกว่ามากเมื่อเทียบกับยาอื่น ๆ รวมทั้ง St John's wort, rMAO-A inhibitors, serotonin-norepinephrine reuptake inhibitor, serotonin antagonist and reuptake inhibitors, noradrenaline reuptake inhibitors, และ noradrenergic and specific serotonergic antidepressant โรคซึมเศร้า
การใช้สารเสพติดโดยเฉพาะเหล้า ยานอนหลับ และกัญชา อยู่ในอัตราที่สูงมากในกลุ่มประชากรที่มีปัญหาทางจิตเวช ความซึมเศร้าและปัญหาสุขภาพจิตอื่น ๆ สามารถมีเหตุจากการเสพสารเสพติด การวินิจฉัยแบบ differential หรือแบบ dual diagnosis ว่าความเจ็บป่วยทางจิตเกี่ยวข้องกับสาร หรือเกิดขึ้นกับการใช้สารหรือไม่ เป็นเรื่องสำคัญเมื่อประเมินคนไข้ทางจิตเวช[105] ตามคู่มือวินิจฉัย DSM-IV การวินิจฉัยว่าเป็นความผิดปกติทางอารมณ์ (mood disorder) ไม่ควรทำถ้าเชื่อว่า เหตุมาจาก "ผลทางสรีรภาพโดยตรงของสาร" ดังนั้น เมื่ออาการคล้ายกับ MDD เชื่อว่ามีเหตุโดยตรงจากการเสพสารเสพติดหรือแม้แต่อาการไม่พึงประสงค์จากยา ควรจะเรียกอาการนั้นว่า "substance-induced mood disturbance" (ความปั่นป่วนทางอารมณ์ที่สารทำให้เกิด) การติดเหล้าหรือการเสพเหล้ามากเกินไปเพิ่มความเสี่ยงต่อการเกิดความซึมเศร้าอย่างสำคัญ[106][107] ยาแก้ซึมเศร้า
ในปี 2553 กรมสุขภาพจิต กระทรวงสาธารณสุข ได้จัดพิมพ์ "แนวทางการจัดการโรคซึมเศร้าสำหรับแพทย์เวชปฏิบัติทั่วไปในสถานบริการระดับปฐมภูมิและทุติยภูมิ" (CPG-MDD-GP) ซึ่งมีข้อแนะนำที่สรุปเกี่ยวกับยาแก้ซึมเศร้าดังจะกล่าวต่อไป
ให้สังเกตว่า อักษรโรมันหน้ารายการเป็นตัวบ่งความหนักแน่นของหลักฐานตามลำดับ โดย A มีหลักฐานหนักแน่นที่สุด และ D น้อยที่สุด โรคซึมเศร้า
สำหรับเด็ก วัยรุ่น และอาจผู้ใหญ่ในระหว่าง 18-24 ปี จะมีโอกาสเสี่ยงในการคิดและพฤติกรรมเรื่องฆ่าตัวตายสูงกว่ากลุ่มอื่น ๆ ถ้าใช้ยา SSRI[215][216] สำหรับผู้ใหญ่ ไม่ชัดเจนว่า SSRI มีผลต่อความเสี่ยงฆ่าตัวตายหรือไม่ งานทบทวนวรรณกรรมงานหนึ่งไม่พบหลักฐานอะไร[217] อีกงานหนึ่งพบความเสี่ยงที่สูงขึ้น[218] และอีกงานหนึ่งไม่พบความเสี่ยงในบุคคลอายุระหว่าง 25-65 ปี และความเสี่ยงที่ลดลงในผู้มีอายุมากกว่า 65 ปี[219] องค์การอาหารและยาสหรัฐบังคับให้บริษัทยาติดป้ายเตือนในปี 2550 สำหรับยาแก้ซึมเศร้ารวมทั้ง SSRI ว่าเพิ่มโอกาสเสี่ยงการฆ่าตัวตายสำหรับคนไข้อายุต่ำกว่า 24 ปี[220] กระทรวงสาธารณสุขของประเทศญี่ปุ่นก็ทำเช่นกัน[221] ยาแก้ซึมเศร้า
สถาบันสุขภาพจิตแห่งชาติสหรัฐ (National Institute of Mental Health) ได้ทำงานที่ใหญ่สุดและมีค่าใช้จ่ายสูงสุดในเรื่องประสิทธิผลของยาต่อโรคซึมเศร้าโดยปี 2555
เป็นงานที่เรียกว่า "ทางเลือกการรักษาตามลำดับเพื่อบรรเทาโรคซึมเศร้า (The Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression)" (STAR*D) โดยผลที่ได้
จะแสดงย่อ ๆ ในที่นี้ ยาแก้ซึมเศร้า
Monoamine oxidase inhibitors (MAOIs) เป็นสารเคมีที่ยับยั้งการทำงานของเอนไซม์ตระกูล monoamine oxidase
เป็นยาที่มีประวัติยาวนานในการใช้รักษาโรคซึมเศร้า
โดยมีประสิทธิผลอย่างพิเศษสำหรับโรคแบบ atypical
และสามารถใช้รักษาโรคพาร์คินสันและโรคอื่น ๆ ได้อีกด้วย ยาแก้ซึมเศร้า
องค์การสาธารณสุขของสหราชอาณาจักร NICE แนะนำให้ใช้ยาแก้ซึมเศร้ารักษาโรควิตกกังวลทั่วไป (generalized anxiety disorder ตัวย่อ GAD) ที่ไม่ตอบสนองต่อการรักษาแบบอนุรักษ์เช่นการให้การศึกษาและช่วยตนเอง
GAD เป็นโรคสามัญที่อาการสำคัญก็คือ ความวิตกกังวลเกินไปเกี่ยวกับเหตุการณ์และปัญหาหลายอย่าง และความลำบากในการควบคุมความคิดที่ทำให้เป็นห่วงที่คงยืนอย่างน้อยเป็นระยะ 6 เดือน ยาแก้ซึมเศร้า
MAOIs มีประสิทธิผลในการรักษาโรคตื่นตระหนกที่เป็นไปกับโรคกลัวที่ชุมชน,
โรคกลัวสังคม (social phobia),
โรคซึมเศร้าแบบ atypical,
โรควิตกกังวลผสมกับโรคซึมเศร้า, โรคหิวไม่หายแบบทานแล้วอาเจียน (bulimia),
ความผิดปกติที่เกิดหลังความเครียดที่สะเทือนใจ (PTSD),
และความผิดปกติทางบุคลิกภาพแบบก้ำกึ่ง (BPD)
MAOIs ดูเหมือนจะมีประสิทธิผลเป็นพิเศษกับโรคอารมณ์สองขั้วตามงานวิเคราะห์ย้อนหลังปี 2552 งานหนึ่ง
มีรายงานว่า MAOI มีประสิทธิผลต่อโรคย้ำคิดย้ำทำ (OCD) โรคถอนผม (trichotillomania) โรคคิดว่าตนเองมีรูปร่างหรืออวัยวะผิดปกติ (dysmorphophobia) และความผิดปกติทางบุคลิกภาพแบบหลีกเลี่ยง (avoidant personality disorder) แม้ว่าจะมาจากรายงานคนไข้ที่ไม่มีกลุ่มควบคุม โรคซึมเศร้า
โรคอื่น ๆ จะต้องกันออกก่อนที่จะวินิจฉัยว่าเป็น MDD ซึ่งรวมทั้งความซึมเศร้าที่มาจากโรคทางกาย การใช้ยา และการเสพสารเสพติด ความซึมเศร้าที่เกิดจากโรคทางกายจะวินิจฉัยว่า ความผิดปกติทางอารมณ์เนื่องจากสุขภาพทั่วไป (Mood disorder due to a general medical condition) ซึ่งเป็นภาวะที่กำหนดได้อาศัยประวัติคนไข้ ผลแล็บ และการตรวจร่างกาย เมื่อความซึมเศร้าเกิดจากการใช้ยา การเสพสารเสพติด หรือการได้รับพิษ ก็จะวินิจฉัยว่าเป็น ความซึมเศร้าที่เกิดจากสาร/ยา (Substance/Medication-induced depressive disorder) หรือที่เรียกว่า Substance-induced mood disorder ใน DSM-IV-TR[2] การบําบัดทางความคิดและพฤติกรรม
CBT มีหลักฐานที่แสดงว่าเป็นการบำบัดที่มีประสิทธิผลต่อโรคซึมเศร้า
แนวทางปฏิบัติของสมาคมจิตแพทย์อเมริกัน (American Psychiatric Association ตัวย่อ APA) ชี้ว่า ในบรรดาวิธีจิตบำบัดต่าง ๆ CBT และ interpersonal psychotherapy มีหลักฐานเกี่ยวกับประสิทธิผลที่ดีที่สุดต่อโรคซึมเศร้า (major depressive disorder) ยาแก้ซึมเศร้า
งานวิเคราะห์อภิมานปี 2555 สรุปว่า ยาแก้ซึมเศร้าสามารถปรับปรุงเรื่องความเจ็บปวด คุณภาพชีวิตเกี่ยวกับสุขภาพ ความซึมเศร้า และปัญหาการนอนหลับในโรคไฟโบรไมอัลเจียได้
ยากลุ่ม Tricyclic ดูจะมีประสิทธิผลดีสูงสุด โดยมีผลพอสมควรต่อความเจ็บปวดและการนอนหลับ และมีผลน้อยต่อความอ่อนเปลี้ยและคุณภาพชีวิตเกี่ยวกับสุขภาพ
อัตราของบุคคลที่ความเจ็บปวดลดลง 30% เนื่องจากรับยา tricyclics อยู่ที่ 48% เทียบกับ 28% สำหรับยาหลอก
สำหรับคนที่ได้ SSRIs อัตราอยู่ที่ 36% เทียบกับ 20% ที่ได้ยาหลอก และสำหรับ SNRIs อยู่ที่ 42% เทียบกับ 32% ที่ได้ยาหลอก
แต่ว่า การเลิกยาเพราะผลข้างเคียงเป็นเรื่องสามัญ
องค์กร European League Against Rheumatism (EULAR) แนะนำยาแก้ซึมเศร้ารวมทั้ง amitriptyline, ฟลูอ๊อกซิติน, duloxetine, milnacipran, moclobemide, และ pirlindole เพื่อบำบัดไฟโบรไมอัลเจีย โดยอาศัย "หลักฐานที่จำกัด" ฟลูอ็อกเซทีน
NICE แนะนำให้รักษาด้วยยาแก้ซึมเศร้าแบบ SSRI บวกกับการแทรกแทรงทางจิต-สังคมเป็นการรักษาลำดับสองสำหรับโรคซึมเศร้าขั้นอ่อนระยะสั้น และเป็นการรักษาลำดับแรกสำหรับโรคปานกลางหรือหนัก และสำหรับโรคเบาแต่เกิดขึ้นซ้ำ ๆ หรือมีมานานแล้ว
ส่วนสมาคมจิตเวชอเมริกัน (APA) รวมการรักษาด้วยยาเป็นทางเลือกการรักษาลำดับแรกสำหรับโรคซึมเศร้า โดยเฉพาะเมื่อ "มีประวัติตอบสนองที่ดีต่อยาแก้ซึมเศร้า มีอาการระดับปานกลางจนถึงรุนแรง มีปัญหาสำคัญในการนอนหรือความอยากอาหาร มีกายใจไม่สงบ เป็นความต้องการของคนไข้ และคาดหวังว่าจะต้องรักษาเพื่อดำรงสภาพ (maintenance)" โรคซึมเศร้า
ก่อนที่จะวินิจฉัยว่าเป็นโรคซึมเศร้า โดยทั่วไปแพทย์อาจจะตรวจแล้วเลือกวิธีการตรวจสอบเพื่อกันโรคที่อาจเป็นเหตุของอาการอย่างอื่น ๆ รวมทั้งการการรวัด Thyroid-stimulating hormone และ thyroxine เพื่อกันว่าเป็นโรคไทรอยด์ การวัดอิเล็กโทรไลต์และแคลเซียมในเลือดเพื่อกันว่าเป็นความผิดปกติทางเมแทบอลิซึม (Metabolic disorder) และการตรวจนับเม็ดเลือดอย่างสมบูรณ์ (CBC) รวมทั้งอัตราการตกตะกอนของเม็ดเลือดแดง (ESR) เพื่อกันว่าเป็นการติดเชื้อทั้งระบบ (systemic infection) หรือโรคเรื้อรังอื่น ๆ[121] โรคซึมเศร้า
สังเกตการณ์เหล่านี้รวม ๆ กันแล้วทำให้เกิดสมมติฐานโรคซึมเศร้าที่เรียกว่า สมมติฐานโมโนอะมีน (monoamine hypothesis) ซึ่งแบบปัจจุบันสันนิษฐานว่า การขาดสารสื่อประสาทบางอย่างเป็นเหตุของลักษณะต่าง ๆ ของความซึมเศร้า คือ "นอร์เอพิเนฟรินอาจสัมพันธ์กับความตื่นตัวและความกระปรี้กระเปร่า รวมทั้งความวิตกกังวล ความใส่ใจ และความสนใจในชีวิต เซโรโทนินอาจสัมพันธ์กับความวิตกกังวล ความหมกมุ่น และการควบคุมใจไม่ได้ (compulsion) และโดพามีนอาจสัมพันธ์กับความใส่ใจ แรงจูงใจ ความรื่นเริงใจ และความพอใจ รวมทั้งความสนใจในชีวิต"[42] ผู้สนับสนุนทฤษฎีนี้แนะนำให้ใช้ยาแก้ซึมเศร้าที่มีฤทธิ์ต่อระบบที่แสดงอาการมากที่สุด คือ คนไข้ที่วิตกกังวลและขัดเคือง ควรใช้ยาแบบ Selective serotonin reuptake inhibitor (SSRI) หรือ norepinephrine reuptake inhibitor และคนไข้ที่ไม่กระปรี้กระเปร่าหรือไม่ยินดีพอใจในชีวิต ควรจะได้ยาที่เพิ่มนอร์เอพิเนฟรินหรือโดพามีน[42] ชีววิทยาของความซึมเศร้า
โมโนอะมีนเป็นกลุ่มสารสื่อประสาทและสารควบคุมประสาท (neuromodulator) ที่รวมทั้งเซโรโทนิน โดพามีน นอร์เอพิเนฟริน และอีพิเนฟริน
ยาแก้ซึมเศร้าจำนวนมากเพิ่มระดับสารสื่อประสาทเซโรโทนินในไซแนปส์ แต่ก็อาจจะเพิ่มระดับของสารสื่อประสาทอีกสองอย่างคือ นอร์เอพิเนฟรินและโดพามีนด้วย
สังเกตการณ์ของประสิทธิผลนี้นำไปสู่สมมติฐานโมโนอะมีนของโรคซึมเศร้า ซึ่งสันนิษฐานว่า การขาดสารสื่อประสาทบางอย่างมีผลต่อลักษณะโรคซึมเศร้าที่สัมพันธ์กัน คือ "นอร์เอพิเนฟรินอาจสัมพันธ์กับความตื่นตัวและความกระปรี้กระเปร่า รวมทั้งความวิตกกังวล ความใส่ใจ และความสนใจในชีวิต
และโดพามีนอาจสัมพันธ์กับความใส่ใจ แรงจูงใจ ความรื่นเริงใจ และความพอใจ รวมทั้งความสนใจในชีวิต"
ผู้สนับสนุนทฤษฎีนี้แนะนำให้ใช้ยาแก้ซึมเศร้าที่มีฤทธิ์ต่อระบบที่แสดงอาการมากที่สุด
คือ คนไข้ที่วิตกกังวลและขัดเคือง ควรใช้ยาแบบ Selective serotonin reuptake inhibitor (SSRI) หรือ norepinephrine reuptake inhibitor และที่ไม่กระปรี้กระเปร่าหรือไม่ยินดีพอใจในชีวิต ควรจะได้ยาที่เพิ่มนอร์เอพิเนฟรินหรือโดพามีน โรคซึมเศร้า
มลทินทางสังคมเกี่ยวกับโรคซึมเศร้าเป็นเรื่องทั่วไป การได้ติดต่อกับบริการทางสุขภาพจิตช่วยลดความรู้สึกเช่นนี้เพียงแค่เล็กน้อย ความเห็นของมวลชนเกี่ยวกับวิธีรักษาต่างอย่างยิ่งจากมืออาชีพในการรักษาพยาบาล คือ สาธารณชนเชื่อว่าการรักษาทางเลือกได้ผลดีกว่าการให้ยา ซึ่งถูกมองในแง่ลบ[314] ในสหราชอาณาจักร ราชวิทยาลัยจิตแพทย์และราชวิทยาลัยแพทย์ทั่วไปได้รณรงค์ (Defeat Depression) เป็นเวลา 5 ปี เพื่อให้การศึกษาแก่สาธารณชนและลดมลทินทางสังคมในระหว่างปี 1992-1996[315] แต่งานศึกษาที่ทำภายหลังพบทัศนคติที่เปลี่ยนไปในทางบวกเพียงแค่เล็กน้อยเกี่ยวกับความซึมเศร้าและการรักษา[316] ยาแก้ซึมเศร้า
งานวิจัยปี 2545 ค้านว่ายามีผลบรรเทาความซึมเศร้า โดยอ้างว่า หลักฐานแสดงว่ามีฤทธิ์เหมือนยาหลอก
นี่เป็นงานวิเคราะห์อภิมานที่รวมข้อมูลจากทั้งงานศึกษาที่ตีพิมพ์ และข้อมูลที่ไม่ได้ตีพิมพ์แต่ได้จากองค์การอาหารและยาสหรัฐ (FDA) เป็นข้อมูลที่ได้ผ่านกฎหมายบังคับให้เปิดเผยข้อมูลควบคุมโดยรัฐบาล (Freedom of Information Act)
ซึ่งสรุปว่า โดยทั่วไปแล้ว ยาแก้ซึมเศร้าทำงานได้ดีกว่ายาหลอก 18% ซึ่งแม้จะมีนัยสำคัญทางสถิติ แต่ก็ไม่มีนัยสำคัญทางคลินิก
และในปี 2551 นักวิจัยคนเดียวกันก็สรุปอีกว่า ผลทั่วไปของยาแก้ซึมเศร้ารุ่นใหม่ก็ยังอยู่ต่ำกว่าเกณฑ์ว่ามีนัยสำคัญทางคลินิก โรคซึมเศร้า
งานที่ตรวจดูประสิทธิผลของยาแก้ซึมเศร้าในบุคคลที่เกิดโรคแบบฉับพลันขั้นอ่อนถึงปานกลางพบผลที่ไม่ชัดเจน มีหลักฐานที่ชัดเจนกว่าที่สนับสนุนการใช้ยาเพื่อบำบัดความซึมเศร้าที่เรื้อรัง (dysthymia) หรืออยู่ในขั้นรุนแรง ริสเพอริโดน
ในโรคซึมเศร้า ถ้ายาที่รักษาในเบื้องต้น (ซึ่งปกติเป็นยากลุ่ม SSRI) ไม่ช่วยบรรเทาอาการพอเพียง มีเทคนิคให้ยาเพิ่ม (adjuncts) คือ ใช้ยารักษาโรคจิต (antipsychotic) รวมกับยาแก้ซึมเศร้า โดยเฉพาะยารักษาโรคจิตแบบ atypical เช่น aripiprazole, quetiapine, olanzapine, และ ริสเปอริโดน[27] โรคซึมเศร้า
แบบจำลองเชิงปฏิสัมพันธ์เหล่านี้มีหลักฐานสนับสนุน ยกตัวอย่างเช่น นักวิจัยในประเทศนิวซีแลนด์ได้ทำงานศึกษาตามรุ่นตามแผนในประเด็นว่า ความซึมเศร้าปรากฏในกลุ่มบุคคลที่ตอนแรกเป็นปกติได้อย่างไร แล้วสรุปว่า ความแตกต่างกันของยีน serotonin transporter (5-HTT) มีผลต่อคนที่ประสบกับเหตุการณ์เครียดว่าจะประสบกับความซึมเศร้าหรือไม่ โดยเฉพาะก็คือ ความซึมเศร้าอาจจะติดตามเหตุการณ์เช่นนั้น แต่ดูเหมือนจะมีโอกาสสูงกว่าในบุคคลที่มีอัลลีลสั้น ๆ 1-2 แบบของยีน 5-HTT[31] นอกจากนั้นแล้ว งานศึกษาประเทศสวีเดนได้ประเมินการสืบทอดกรรมพันธุ์ของความซึมเศร้า ซึ่งก็คือระดับความแตกต่างการเกิดขึ้นของความซึมเศร้าที่สัมพันธ์กับความแตกต่างทางกรรมพันธุ์ ว่าอยู่ประมาณ 40% สำหรับหญิงและ 30% ในชาย[37] นักจิตวิทยาวิวัฒนาการได้เสนอว่า มูลฐานทางกรรมพันธุ์ของโรคซึมเศร้าเกี่ยวเนื่องอย่างลึกซึ้งกับการปรับตัวที่คัดเลือกโดยธรรมชาติ นักวิจัยได้พบว่า ความผิดปกติทางอารมณ์ที่เกิดจากสาร (Substance induced mood disorder) ที่คล้ายกับ MDD มีเหตุมาจากการเสพยาเสพติดระยะยาว หรือเกิดจากการขาด (withdrawal) ยาระงับประสาทหรือยานอนหลับบางประเภท[38][39] ความซึมเศร้า (อารมณ์)
อารมณ์ซึมเศร้าอาจไม่ต้องรักษาโดยมืออาชีพ เพราะอาจเป็นปฏิกิริยาปกติต่อเหตุการณ์ในชีวิต เป็นอาการของโรคอื่น ๆ หรือเป็นผลข้างเคียงของยาหรือการรักษาทางแพทย์
แต่ว่าอารมณ์ซึมเศร้าที่คงยืน โดยเฉพาะเมื่อมีกับอาการอื่น ๆ อาจจะเข้าเกณฑ์วินิจฉัยทางจิตเวชหรือทางแพทย์แบบต่าง ๆ ซึ่งสามารถได้ประโยชน์จากการรักษา
โดยการรักษาโรคต่าง ๆ ในกลุ่มโรคซึมเศร้าจะแตกต่างกัน บูโพรพิออน
บูโพรพิออนได้รับการรับรองจากองค์การอาหารและยาของสหรัฐอเมริกาในปี ค.ศ. 2006 เพื่อให้ใช้ในข้อบ่งชี้ที่เป็นการป้องกันการเกิดโรค​ซึมเศร้า​ตาม​ฤดู​กาล (seasonal affective disorder; SAD)[24] ขณะที่ในบางประเทศ (ได้แก่ ออสเตรเลีย, นิวซีแลนด์ และสหราชอาณาจักร) การใช้บูโพรพิออนเพื่อรักษาโรคซึมเศร้าและโรค​ซึมเศร้า​ตาม​ฤดู​กาลนั้นถือเป็นการใช้ยานอกเหนือจากข้อบ่งใช้[25][26] โรคซึมเศร้า
การบำบัดด้วยแสงสว่าง (light therapy) ช่วยลดความรุนแรงของอาการซึมเศร้า ของคนไข้ทั้งแบบ seasonal affective disorder (ความผิดปกติทางอารมณ์เป็นฤดู) และไม่ใช่ โดยมีผลคล้ายกับของยาแก้ซึมเศร้าธรรมดา สำหรับความซึมเศร้าที่ไม่ได้เป็นไปตามฤดู การบำบัดด้วยแสงเพิ่มขึ้นจากการรักษาด้วยยาตามมาตรฐานไม่มีผล[243] แต่ถ้าใช้การรักษาด้วยแสงโดยมากบวกกับยาแก้ซึมเศร้าหรือการบำบัดด้วยการให้ตื่น (wake therapy) จะมีผลในระดับปานกลาง โดยมีผลดีกว่าการบำบัดควบคุมใน 3 กรณี คือ ในงานศึกษาที่มีคุณภาพสูง ในงานศึกษาที่ให้การรักษาด้วยแสงในตอนเช้า และในบุคคลที่ตอบสนองต่อการงดนอนแบบทั้งคืนหรือค่อนคืน[244] งานวิเคราะห์ที่อ้างทั้งสอง[243][244] ให้ข้อสังเกตถึงคุณภาพที่ไม่ดี ระยะการทดลองที่สั้น และขนาดตัวอย่างที่มีน้อยของงานศึกษาโดยมากที่งานทั้งสองทบทวน โรคซึมเศร้า
บุคคลที่ประสบกับคราวแสดงออกของโรคแบบซ้ำ ๆ จำเป็นต้องรักษาต่อไปเรื่อย ๆ เพื่อป้องกันการซึมเศร้าที่รุนแรงขึ้นแบบระยะยาว ในบางกรณี อาจจะต้องทานยาเป็นระยะเวลาหนึ่งหรือตลอดชีวิต[259] ยาแก้ซึมเศร้า
งานวิเคราะห์อภิมานปี 2556 พบว่า ฟลูอ๊อกซิติน และ venlafaxine มีประสิทธิผลต่อโรคซึมเศร้าในคนทุกวัย
และไม่พบหลักฐานว่า ความรุนแรงของโรคสัมพันธ์กับระดับประโยชน์ที่ได้จากยานอกเหนือจากปรากฏการณ์ยาหลอก คโลนะเซแพม
การใช้ยาร่วมกับยาแก้ซึมเศร้าบางอย่าง ยาแก้โรคลมชักบางอย่าง เช่น phenobarbital, เฟนิโทอิน และ คาร์บามาเซพีน สารต้านฮิสทามีนที่มีฤทธิ์ง่วง, opiate, ยาระงับอาการทางจิต, ยานอนหลับนอกกลุ่มเบ็นโซไดอาเซพีน เช่น zolpidem, และเหล้าอาจเพิ่มฤทธิ์ระงับประสาท[4] จิตวิทยาเชิงบวก
นอกจากการสร้างนิสัยใหม่แล้ว การใช้ยาแก้ความซึมเศร้า การออกกำลังกายที่มีประสิทธิผล และการรับประทานอาหารที่ถูกสุขภาพ มีหลักฐานว่ามีอิทธิพลต่ออารมณ์ความรู้สึก จริง ๆ แล้ว การออกกำลังกายมีประโยชน์หลายอย่างมาก จนสามารถเรียกได้ว่าเป็นยามหัศจรรย์หรือยาปาฏิหาริย์[133][134] แต่ว่า ก็ควรจะกล่าวถึงหนังสือเล่มหนึ่งที่พิมพ์ในปี 2553 ด้วยที่คัดค้านการใช้ยาทางจิตเวชอย่างไม่เฉพาะเจาะจงต่อคนไข้โรคจิต โดยเฉพาะผลป้อนกลับระยะยาวที่เพิ่มสภาวะโรคจิตของคนไข้[135] โรคซึมเศร้า
บุคคลที่มีชื่อเสียงในประวัติศาสตร์บ่อยครั้งไม่ค่อยอยากจะพูดถึงหรือหาวิธีรักษาโรคซึมเศร้าเพราะมองว่าเป็นมลทินทางสังคม หรือไม่รู้ว่าเป็นโรคและสามารถรักษาได้ อย่างไรก็ดี การวิเคราะห์ตีความจดหมาย บทความ งานศิลป์ ข้อเขียนต่าง ๆ จากเพื่อน ๆ หรือครอบครัวของบุคคลเหล่านั้น ทำให้อนุมานได้ว่า บุคคลเหล่านั้นมีความซึมเศร้าในรูปแบบบางอย่าง เช่น อดีตประธานาธิบดีสหรัฐอเมริกา อับราฮัม ลินคอล์น[309] โรคซึมเศร้า
เพื่อที่จะให้ยาที่มีประสิทธิผลมากที่สุดโดยมีผลข้างเคียงน้อยที่สุด อาจจะต้องปรับขนาดยา และถ้าจำเป็น ลองใช้ยารวมโดยเป็นยาชนิดต่าง ๆ อัตราการตอบสนองต่อยาแก้ซึมเศร้าที่ให้เป็นยาแรกอยู่ที่ 50-75% และอาจใช้เวลาอย่างน้อย 6-8 อาทิตย์จากที่เริ่มให้ยาจนกว่าอาการจะทุเลา[198] หมอมักจะให้ยาต่อไปเป็นเวลา 16-20 อาทิตย์หลังจากทุเลา เพื่อที่จะลดโอกาสการเกิดขึ้นอีกของโรค[198] และการให้ยาต่อก็แนะนำจนกระทั่งแม้ถึงปีด้วย[199] คนไข้ที่มีโรคซึมเศร้าแบบเรื้อรังอาจจะต้องทานยาตลอดชีวิตเพื่อไม่ให้โรคเกิดขึ้นอีก[10] คราวซึมเศร้า
ถ้าไม่รักษา ภาวะซึมเศร้าปกติอาจยาวถึง 6 เดือน
และประมาณ 20% อาจยาวถึง 2 ปีหรือมากกว่านั้น
ประมาณครึ่งหนึ่งหายเอง (Spontaneous remission)
แต่ว่า แม้ว่าหลังจากภาวะจะยุติลง 20%-30% ก็จะยังมีอาการเหลือ ซึ่งอาจจะก่อความทุกข์และความพิการ โรคซึมเศร้า
การใช้ ECT รอบหนึ่งจะได้ผลสำหรับคน 50% ที่ไม่สามารถรักษาได้ด้วยวิธีอื่น ไม่ว่าจะเป็นโรคแบบขั้วเดียวหรือสองขั้ว (bipolar)[230] การรักษาติดตามยังเป็นเรื่องที่ไม่เข้าใจดี แต่ว่า ในบุคคลที่ได้ผล ครึ่งหนึ่งจะเกิดโรคอีกภายใน 12 เดือน[231] ฟลูอ็อกเซทีน
ฟลูอ็อกเซทีน () หรือชื่อทางการค้าคือ โปรแซ็ค (Prozac) และ ซาราเฟ็ม (Sarafem) เป็นยาแก้ซึมเศร้าแบบรับประทานประเภท selective serotonin reuptake inhibitor (SSRI)
ใช้รักษาโรคซึมเศร้า (MDD) โรคย้ำคิดย้ำทำ (OCD) โรคหิวไม่หายแบบทานแล้วอาเจียน (bulimia nervosa) โรคตื่นตระหนก (panic disorder) และความละเหี่ยก่อนระดู (premenstrual dysphoric disorder ตัวย่อ PMDD)
เป็นยาที่อาจลดความเสี่ยงการฆ่าตัวตายในคนไข้อายุเกิน 65 ปี
และเป็นยาที่ใช้รักษาการหลั่งน้ำอสุจิเร็ว (premature ejaculation) ได้ด้วย โรคซึมเศร้า
ยังไม่มีการตรวจสอบทางชีววิทยาที่สามารถยืนยันโรคซึมเศร้า[128] แม้ว่าจะได้สืบหาตัวชี้ทางชีวภาพ (Biomarker) เพื่อหาวิธีวินิจฉัยโรคที่เป็นกลาง (คือวัดได้อย่างเป็นปรวิสัย) มีตัวชี้ทางชีวภาพบางอย่างที่เป็นไปได้ รวมทั้ง Brain-Derived Neurotrophic Factor และเทคนิคทาง fMRI ต่าง ๆ งานศึกษาหนึ่งได้พัฒนาแผนภูมิทางเลือกตัดสินใจ (decision tree) ที่แปลความหมายของรูป fMRI ที่ถ่ายในขณะทำกิจกรรมต่าง ๆ ในบุคคลที่ทดลองด้วย ผู้เขียนงานศึกษาได้ถึงระดับความไว (sensitivity) ที่ 80% และความจำเพาะ (specificity) ที่ 87% ซึ่งเท่ากับค่าทำนายผลลบ (negative predictive value) ที่ 98% และค่าทำนายผลบวกที่ 32% แต่ว่า ต้องมีงานวิจัยเพิ่มขึ้นเพื่อที่จะใช้วิธีการทดสอบเหล่านี้ในการรักษาจริง ๆ[129] ยาแก้ซึมเศร้า
กลุ่มยาแก้ซึมเศร้าที่สำคัญที่สุดรวมทั้ง selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs), serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors (SNRIs), tricyclic antidepressants (TCAs), monoamine oxidase inhibitors (MAOIs), reversible monoamine oxidase A inhibitors (rMAO-A inhibitors), tetracyclic antidepressants (TeCAs), และ noradrenergic and specific serotonergic antidepressant (NaSSAs)
โดยมียาสมุนไพรจากพืช "Hypericum perforatum" (St John's wort) ที่ใช้รักษาโรคซึมเศร้าเหมือนกัน
สำหรับความซึมเศร้า ผู้พยาบาลบ่อยครั้งใช้แบบวัด Hamilton Depression Rating Scale (HAM-D) เพื่อวัดความหนักเบาของโรคซึมเศร้า
คะแนนสูงสุดของแบบวัดที่มี 17 คำถามก็คือ 52 และคะแนนยิ่งสูงเท่าไร โรคก็รุนแรงมากขึ้นเท่านั้น
ในประเทศไทย กรมสุขภาพจิตกำหนดให้สถานพยาบาลขั้นปฐมภูมิใช้แบบวัดทั้งแบบ 2 คำถาม และ 9 คำถาม โดยคะแนนที่สูงกว่า 7 ในแบบวัด 9 คำถามแสดงว่าต้องมีการตรวจสอบอย่างอื่น ๆ ต่อไป Selective serotonin re-uptake inhibitors
SSRIs เป็นยาแก้ซึมเศร้าที่แพทย์สั่งให้คนไข้มากที่สุดในประเทศหลาย ๆ ประเทศ
แต่ประสิทธิผลของ SSRIs ต่อโรคซึมเศร้าในระดับอ่อนหรือปานกลางยังเป็นเรื่องขัดแย้ง
ข้อบ่งใช้หลักของ SSRIs ก็คือโรคซึมเศร้า (MDD)
แต่ SSRIs บ่อยครั้งใช้สำหรับโรควิตกกังวลด้วย เช่น โรควิตกกังวลทางสังคม (social anxiety disorder) โรคตื่นตระหนก โรคย้ำคิดย้ำทำ (OCD) ความผิดปกติในการรับประทาน (eating disorder) ความเจ็บปวดที่เรื้อรัง และเป็นบางครั้งสำหรับความผิดปกติที่เกิดหลังความเครียดที่สะเทือนใจ (PTSD)
และบ่อยครั้งใช้รักษา depersonalization disorder (โรคที่รู้สึกว่าร่างกาย ความคิด หรืออารมณ์ความรู้สึกไม่ใช่ของตน) ด้วย แม้ว่าโดยทั่วไปจะไม่ได้ผลดี การขาดโฟเลต
มีงานศึกษาหลายงานที่พบระดับโฟเลตและวิตามินบี ที่ต่ำในคนไข้โรคซึมเศร้า
นอกจากนั้นแล้ว งานศึกษาบางงานยังแสดงว่า การมีระดับโฟเลตต่ำทำให้รักษาด้วยยาแก้ซึมเศร้าได้ไม่ดี และมีงานอื่นที่แสดงว่า การมีวิตามินบี สูงสัมพันธ์กับผลการรักษาที่ดีกว่า
ดังนั้น การได้วิตามินทั้งสองอย่างนี้เพียงพอไม่ใช่ช่วยลดโอกาสเสี่ยงต่อโรคซึมเศร้าเท่านั้น แต่ยังช่วยบำบัดโรคเมื่อรักษาด้วยยาแก้ซึมเศร้าด้วย ชีววิทยาของความซึมเศร้า
ตั้งแต่คริสต์ทศวรรษ 1990 งานวิจัยได้พบข้อจำกัดหลายอย่างของสมมติฐานโมโนอะมีน ซึ่งเป็นเรื่องที่ถูกวิพากษ์วิจารณ์ในวงการจิตแพทย์
อย่างหนึ่งก็คือ การทำงานผิดพลาดของระบบประสาทแบบเซโรโทนินไม่สามารถเป็นเหตุเดียวของความซึมเศร้า
เพราะว่า ยาแก้ซึมเศร้าปกติจะปรับให้เซโรโทนินกลับสู่ระดับปกติอย่างรวดเร็วมาก แต่ว่า บ่อยครั้งกลับใช้เวลาอย่างน้อย 2-4 สัปดาห์ก่อนที่อารมณ์ของคนไข้จะดีขึ้นอย่างสำคัญ
การตรวจสอบอย่างเข้มข้นล้มเหลวที่จะพบหลักฐานที่น่าเชื่อถือเกี่ยวกับการทำงานผิดปกติในระบบประสาทแบบเซโรโทนินใดระบบหนึ่งโดยเฉพาะสำหรับคนไข้โรคซึมเศร้า (MDD)
นอกจากนั้นแล้ว ยังมียาแก้ซึมเศร้าที่ได้ผลแม้ไม่ได้ออกฤทธิ์ผ่านระบบเซโรโทนิน เช่น tianeptine และ opipramol
การทดลองยาที่ลดระดับโมโนอะมีนแสดงว่า มันไม่ได้ก่อความซึมเศร้าในคนปกติ และก็ไม่ได้ทำอาการคนไข้ซึมเศร้าให้แย่ลง
และถึงแม้ว่าจะมีความจำกัดเยี่ยงนี้ สมมติฐานนี้มักจะใช้อธิบายโรคให้สาธารณชนแบบง่าย ๆ เกินไป ยาแก้ซึมเศร้า
ถ้ามีการตอบสนองบ้าง แนวทางของ APA เสนอให้เพิ่มยากลุ่มอื่น (augmentation)
รวมทั้ง Lithium, thyroid augmentation, dopamine agonist, sex steroid, Norepinephrine reuptake inhibitor, glucocorticoid-specific agent หรือยาแก้ชักรุ่นใหม่ ๆ Selective serotonin re-uptake inhibitors
NICE แนะนำยาแก้ซึมเศร้าเป็นการรักษาทางเลือกหรือการรักษาเพิ่มในขั้นแรก ที่ใช้ในโปรแกรมช่วยตัวเองเพื่อรักษาโรคหิวไม่หายแบบทานแล้วอาเจียน (bulimia nervosa)
ยา SSRIs โดยเฉพาะฟลูอ๊อกซิตินจะนิยมมากกว่ายาแก้ซึมเศร้าแบบอื่น ๆ เนื่องจากการยอมรับได้ การอดทนได้ และการลดระดับอาการที่ดีกว่าในการทดลองระยะสั้น ส่วนประสิทธิผลระยะยาวยังไม่ชัดเจน โรคซึมเศร้า
ผลที่แย่สัมพันธ์กับการรักษาที่ไม่ถูกต้อง, อาการรุนแรงเบื้องต้นที่ประกอบด้วยวิกลจริต (psychosis), อายุน้อยเมื่อเกิดโรค, มีประวัติมาก่อน, ยังไม่หายดีหลังการรักษา 1 ปี, มีโรคทางกายหรือทางใจที่รุนแรงอยู่แล้ว, และปัญหาในครอบครัว[260] บูโพรพิออน
บูโพรพิออนเป็นยาที่ออกฤทธิ์ในระบบประสาทส่วนกลางด้วยการยับยั้งการเก็บกลับนอร์เอพิเนฟรินและโดพามีน (NDRI) โดยจัดเป็นยาต้านซึมเศร้ากลุ่มอะทิพิคอล ซึ่งมีกลไกการออกฤทธิ์ที่แตกต่างจากยาต้านซึมเศร้าชนิดอื่นที่เป็นที่นิยมสั่งจ่ายโดยแพทย์ซึ่งมักเป็นยากลุ่มที่ทำหน้าที่ยับยั้งการเก็บกลับเซโรโทนินแบบจำเพาะ[11] อย่างไรก็ตาม การได้รับการรักษาด้วยบูโพรพิออนอาจทำให้ความเสี่ยงในการเกิดอาการชักหรือโรคลมชักเพิ่มมากขึ้นได้ โดยความผิดปกติข้างต้นถือว่าเป็นอาการไม่พึงประสงค์ที่สำคัญที่สุดอย่างหนึ่งของบูโพรพิออน และเป็นสาเหตุที่ทำให้ยานี้ถูกเพิกถอนออกจากตลาดยาไปชั่วระยะเวลาหนึ่ง แต่ก็ได้รับการรับรองให้นำกลับมาใช้ใหม่ภายใต้ขนาดยาแนะนำในการรักษาที่ลดต่ำลงจากเดิม[12] ทั้งนี้ เมื่อเปรียบเทียบบูโพรพิออนกับยาต้านซึมเศร้าชนิดอื่นๆแล้วพบว่า บูโพรพิออนไม่ก่อให้เกิดการเพิ่มขึ้นของน้ำหนักตัว, ภาวะหย่อนสมรรถภาพทางเพศ, หรือการนอนไม่หลับ เหมือนที่เกิดขึ้นในผู้ที่ได้รับการรักษาด้วยยาต้านซึมเศร้าอื่น[12] ยาแก้ซึมเศร้า
แต่ว่าเพราะยาสามารถมีปฏิสัมพันธ์กับอาหารและยาอื่น ๆ ที่อาจทำให้เสียชีวิต จึงมักจะใช้เป็นลำดับสุดท้ายในการรักษา เมื่อยากลุ่มอื่น ๆ (เช่น SSRI และ TCA) ไม่สามารถรักษาได้ ภาวะซึมเศร้าหลังคลอด
ในผู้คลอดที่มีปัจจัยเสี่ยง การมีผู้ช่วยเหลือด้านจิตใจอาจเป็นปัจจัยบวกที่ช่วงป้องกันการเกิดภาวะซึมเศร้าหลังคลอดได้ การรักษาอาจใช้การทำจิตบำบัดร่วมกับการใช้ยา รูปแบบการทำจิตบำบัดที่ได้ผลได้แก่ จิตบําบัดสัมพันธภาพระหว่างบุคคล (IPT), การบำบัดโดยการปรับเปลี่ยนความคิดและพฤติกรรม (CBT) และ จิตบำบัดแบบจิตพลวัต (psychodynamic therapy) ปัจจุบันหลักฐานส่วนใหญ่สนับสนุนว่าการใช้ยาต้านซึมเศร้าในกลุ่ม SSRI จะได้ผล ยาแก้ซึมเศร้า
อาการหยุดยาแก้ซึมเศร้า (Antidepressant discontinuation symptoms) รายงานเป็นครั้งแรกในยา imipramine ซึ่งเป็นยากลุ่ม tricyclic ชนิดแรกในปลายคริสต์ทศวรรษ 1950 และยาแก้ซึมเศร้าแต่ละชนิดใหม่ ๆ ที่ออกมาก็มีผลคล้าย ๆ กัน รวมทั้ง monoamine oxidase inhibitors (MAOIs), SSRIs, และ SNRIs
โดยปี 2544 มียาแก้ซึมเศร้าอย่างน้อย 21 ชนิด ซึ่งรวมยาทุกกลุ่ม (classes) ที่เป็นเหตุอาการหยุดยา
แต่ว่าปัญหาไม่มีการศึกษาที่ดี เพราะวรรณกรรมโดยมากอยู่ในรูปแบบรายงานผู้ป่วยหรือการศึกษาทางคลินิกขนาดเล็ก ดังนั้น ความชุกของอาการยากที่จะกำหนดและมักสร้างความขัดแย้ง
ผู้ที่มีอาการจะเป็นพวกที่ใช้ยามาอย่างน้อย 4 สัปดาห์และพึ่งหยุดยา ไม่ว่าจะแบบทันทีทันใดหรือแบบลดลงอย่างรวดเร็ว
อาการสามัญรวมทั้งอาการเหมือนเป็นหวัด (คลื่นไส้ อาเจียน ท้องร่วง ปวดหัว เหงื่อออก) ปัญหาการนอน (นอนไม่หลับ ฝันร้าย ง่วงนอนตลอด) ความผิดปกติทางประสาทสัมผัสหรือการเคลื่อนไหว (เช่น เสียดุล สั่น รู้สึกหมุน เวียนศีรษะ เหมือนถูกไฟช็อต) ความผิดปกติทางอารมณ์ (เช่น ละเหี่ย วิตกกังวล อยู่ไม่เป็นสุข) และความผิดปกติทางการรู้คิด (เช่น สับสนหรือตื่นตัวมาก)
มีรายงานกว่า 50 อาการแล้ว ชีววิทยาของความซึมเศร้า
ถ้าความซึมเศร้าเรื้อรังเป็นเหตุให้ฮิปโปแคมปัสฝ่อลงดังที่สันนิษฐานด้านบน ปัญหาของโรคอาจจะเป็นเพราะการมีฮอร์โมน cortisol มากเกินไป มีทฤษฎี 2 อย่างที่แสดงกลไกที่อาจเป็นไปได้คือ ทฤษฎีแรกเสนอว่า ระดับ cortisol ซึ่งเป็น glucocorticoid ประเภท ที่มากเกินอย่างสม่ำเสมอทำให้เกิดพิษต่อนิวรอนที่พัฒนาสมบูรณ์แล้ว ส่วนทฤษฎีที่สองเสนอว่า ระดับ cortisol ที่มากเกินหรือเหตุอื่น ๆ จากความเครียดขัดขวางกำเนิดเซลล์ประสาทใหม่ (neurogenesis) ทำให้มีเซลล์ใหม่กำเนิดในฮิปโปแคมปัสน้อยลง (ซึ่งปกติเป็นเขตที่รู้ว่ามีเซลล์เกิดใหม่เนื่องจากหน้าที่เกี่ยวกับความจำ) แล้วจึงทำให้ฝ่อ ซึ่งยาแก้ซึมเศร้าสามารถแก้โดยทั้งเพิ่มการผลิตเซลล์ใหม่และลดการหลั่ง cortisol ยาแก้ซึมเศร้า
นักวิจัยเริ่มใช้วิธีการค้นพบยาแบบ rational drug design (ที่ใช้ความเข้าใจเกี่ยวกับโมเลกุลเป้าหมายในการเลือกยาที่จะทดลอง) เพื่อสกัดเอาสารอนุพันธ์ของสารต้านฮิสทามีนที่จะออกฤทธิ์เฉพาะต่อระบบประสาทที่เกี่ยวข้อง
สารประกอบแรกที่ได้สิทธิบัตรโดยวิธีนี้ก็คือ zimelidine ในปี 2514 และยาที่วางตลาดเพื่อรักษาแรกก็คือ indalpine
และในปี 2531 องค์การอาหารและยาสหรัฐได้อนุมัติยากลุ่ม SSRI ชนิดแรกคือ ฟลูอ๊อกซิติน ซึ่งเป็นยา SSRI ที่มียอดขายเกินพันล้านดอลลาร์สหรัฐต่อปีชนิดแรก
กลุ่มนักวิจัยรวมทั้ง ดร. เดวิด ที วอง (ผู้ได้รับรางวัลสมเด็จเจ้าฟ้ามหิดลในปี 2554) ได้พัฒนาฟลูอ๊อกซิตินขึ้นที่บริษัท Eli Lilly and Company ในช่วงคริสต์ทศวรรษ 1970
SSRI จึงกลายมาเป็น "ยาแก้ซึมเศร้ารุ่นใหม่" ร่วมกับยาใหม่กลุ่มอื่น ๆ เช่น SNRI และ NRI ที่มีสัมพรรคภาพ (affinity) กับระบบเป้าหมายต่าง ๆ กัน ยาแก้ซึมเศร้า
ยาแก้ซึมเศร้ากลุ่ม tricyclic (TCA) โดยมากมีฤทธิ์เป็น serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors (SNRIs) โดยหยุดโปรตีนขนส่ง serotonin transporter (SERT) และ norepinephrine transporter (NET) ซึ่งเพิ่มระดับสารสื่อประสาทเซโรโทนินและนอร์เอพิเนฟรินในช่องไซแนปส์ และเพิ่มการสื่อประสาทที่ใช้สารนั้น ๆ
ที่น่าสังเกตก็คือ ยกเว้นยา amineptine ยากลุ่ม TCA มีสัมพรรคภาพ (affinity) ที่ต่ำมากกับโดพามีนทรานสปอตเตอร์ (DAT) และดังนั้นจึงไม่มีฤทธิ์เป็น dopamine reuptake inhibitor (DRI)
ทั้งเซโรโทนินและนอร์เอพิเนฟรินมีหลักฐานว่ามีผลต่อโรคซึมเศร้าและโรควิตกกังวล และมีหลักฐานด้วยว่า การช่วยการทำงานของการสื่อประสาททั้งสองระบบมีประโยชน์ต่อความผิดปกติทางจิตเหล่านี้ การรักษาทางจิตเวชด้วยไฟฟ้า
การรักษาทางจิตเวชด้วยไฟฟ้า () เดิมเรียก การช็อกไฟฟ้า เป็นการรักษามาตรฐานทางจิตเวชศาสตร์ซึ่งเหนี่ยวนำให้ผู้ป่วยชักด้วยไฟฟ้าเพื่อการแก้การเจ็บป่วยทางจิตเวช ปกติ ECT ใช้เป็นการรักษาวิธีสุดท้ายสำหรับโรคซึมเศร้า จิตเภท อาการฟุ้งพล่านและอาการเคลื่อนไหวน้อยหรือมากเกิน แนวปฏิบัติปกติของ ECT เกี่ยวข้องกับการบริหารหลายครั้ง ตรงแบบให้สองหรือสามครั้งต่อสัปดาห์กระทั่งผู้ป่วยไม่มีอาการทรมานอีก จิตประสาทแพทย์ชาวอิตาลี อูโก แชร์เลตติและลูซิโอ บีนี เป็นผู้ริเริ่มใน ค.ศ. 1938 และได้รับความนิยมเป็นรูปแบบการรักษาในบรรดาจิตแพทย์ในคริสต์ทศวรรษ 1940 และ 1950 กลุ่มอาการหยุดยาแก้ซึมเศร้า
อาการหยุดยาสามารถป้องกันได้โดยทานยาตามหมอสั่ง เมื่อจะหยุด ให้ค่อย ๆ หยุด
และเมื่อหยุดยาที่มีระยะครึ่งชีวิตสั้น ให้เปลี่ยนไปทานยาที่มีระยะครึ่งชีวิตนานกว่า (เช่น ฟลูอ๊อกซิติน หรือ citalopram) แล้วค่อย ๆ หยุดยานั้น ซึ่งอาจช่วยลดโอกาสการเกิดหรือมีอาการรุนแรง
การรักษาขึ้นอยู่กับความรุนแรงของอาการ และขึ้นอยู่ว่า ควรจะรักษาด้วยยาต่อหรือไม่
ในกรณีที่ต้องรักษาต่อ ก็เพียงแค่เริ่มทานยาอีก
ซึ่งมักจะเป็นกรณีที่คนไข้ไม่ทำตามคำหมอ
ถ้าไม่ต้องรักษาด้วยยาต่อ การรักษาจะขึ้นอยู่กับความหนักเบาของอาการ
อาการที่เบาอาจไม่ต้องทำอะไรเพียงแต่ให้กำลังใจ
อาการปานกลางอาจจะต้องบริหาร
ถ้าอาการรุนแรง หรือว่าคนไข้ไม่ตอบสนองต่อวิธีบริหาร อาจจะเริ่มยาอีกแล้วหยุดโดยให้เวลาเพิ่มขึ้นในการค่อย ๆ ลด
ในกรณีที่รุนแรงจริง ๆ ที่มีน้อย อาจจะต้องเข้าโรงพยาบาล ชีววิทยาของความซึมเศร้า
ความซึมเศร้าอาจจะสัมพันธ์กับความผิดปกติของจังหวะรอบวัน (circadian rhythm)
หรือระบบที่เรียกว่า นาฬิกาชีวภาพ
ยกตัวอย่างเช่น ช่วงการนอนที่ตาเคลื่อนไหวอย่างรวดเร็ว (REM Sleep) ซึ่งเป็นระยะการนอนที่ฝัน อาจจะเกิดเร็วและรุนแรงสำหรับคนซึมเศร้า เพราะว่า การนอนในช่วงนี้อาศัยระดับเซโรโทนินที่ลดลงในก้านสมอง (ซึ่งสันนิษฐานว่าคนซึมเศร้ามี)
ซึ่งจะเปลี่ยนสภาพเพราะสารประกอบบางอย่าง เช่น ยาแก้ซึมเศร้า ที่เพิ่มระดับเซโรโทนินในโครงสร้างของก้านสมอง
โดยทั่วไปแล้ว ระบบสมองแบบเซโรโทนินจะทำงานน้อยที่สุดเมื่อหลับและมากที่สุดเมื่อตื่น
การตื่นเป็นระยะเวลานานเนื่องจากภาวะขาดการนอนหลับ
จะกระตุ้นให้เซลล์ประสาทแบบเซโรโทนินทำงาน ซึ่งมีผลคล้ายกับผลรักษาของยาแก้ซึมเศร้า เช่นแบบ selective serotonin reuptake inhibitor (SSRI)
ดังนั้น คนซึมเศร้าอาจมีอารมณ์ดีขึ้นหลังจากอดนอนคืนหนึ่ง
SSRI อาจมีผลรักษาเพราะทำให้มีการสื่อประสาทมากขึ้นในสมองส่วนกลางที่ใช้เซโรโทนิน ซึ่งเป็นระบบเดียวกันที่มีผลต่อวงจรการหลับการตื่น ยาแก้ซึมเศร้า
มีการใช้ Lithium เสริมยาแก้ซึมเศร้าในบุคคลที่ไม่ตอบสนองต่อยาแก้ซึมเศร้าอย่างเดียว
นอกจากนั้นแล้ว lithium ยังสามารถลดความเสี่ยงฆ่าตัวตายอย่างยิ่งในโรคซึมเศร้าแบบเป็นซ้ำ ๆ
มีหลักฐานให้ใช้ฮอร์โมนต่อมไทรอยด์ คือ ไตรไอโอโดไทโรนีน เป็นยาเพิ่มสำหรับคนไข้ที่ต่อมไทรอยด์ปกติ
นักวิชาการด้านจิตเภสัชวิทยาผู้มีชื่อเสียงคนหนึ่งอ้างว่า การใช้ยากระตุ้นทางจิต (psychostimulant) โดยเฉพาะ Dextroamphetamine (ซึ่งเป็นส่วนประกอบของยาบ้า) เป็น "กลยุทธ์การเพิ่มยาแบบคลาสสิกสำหรับโรคซึมเศร้าที่ดื้อการรักษา"
แต่ว่า การใช้ยากระตุ้นสำหรับโรคซึมเศร้าที่ดื้อการรักษาก็เป็นเรื่องขัดแย้งยังไม่ยุติ
งานทบทวนวรรณกรรมปี 2550 พบว่า ยากระตุ้นทางจิตอาจมีประสิทธิผลต่อโรคซึมเศร้าที่ดื้อการรักษาถ้าใช้กับยาแก้ซึมเศร้า แต่การสรุปที่ชัดเจนทำไม่ได้เนื่องจากไม่มีหลักฐานเพียงพอเพื่อใช้พิจารณา และผลที่ได้ในหลักฐานต่าง ๆ ก็ขัดแย้งกัน ยาแก้ซึมเศร้า
ความเปลี่ยนแปลงความอยากอาหารและน้ำหนักตัวเป็นเรื่องสามัญในการใช้ยาแก้ซึมเศร้า แต่ขึ้นอยู่กับยาและระบบสารสื่อประสาทที่มีผล
ยกตัวอย่างเช่น ยา Mirtazapine และ paroxetine มีผลให้น้ำหนักเพิ่มและ/หรือความอยากอาหารเพิ่ม
ในขณะที่อย่างอื่น (เช่น bupropion และ venlafaxine) มีผลตรงกันข้าม โรคซึมเศร้า
Irreversible monoamine oxidase inhibitor เป็นประเภทของยาที่เก่าแก่กว่า แม้ว่าจะมีปัญหาเกี่ยวกับปฏิสัมพันธ์กับอาหารและยาประเภทอื่นที่อาจทำให้ถึงเสียชีวิต ยังมีการใช้อยู่แม้น้อยมาก แม้ว่าจะมียาอื่นที่ใหม่กว่าและมีผลเสียน้อยกว่าที่เป็นยาประเภทเดียวกัน[213] ส่วนยาประเภท reversible monoamine oxidase inhibitor เช่น moclobemide มีลักษณะความปลอดภัยที่ไม่เหมือนกัน โดยมีโอกาสเสี่ยงเกี่ยวกับปฏิสัมพันธ์กับอาหารน้อยมาก และจึงต้องจำกัดอาหารน้อยกว่า[214]